慢性疲劳综合症（CFS）的主要特征是严重的疲劳，对日常功能造成显著损害。初期症状表现为全身无力和嗜睡，随后可能演变为动力和兴趣的显著减退，并可能引发潜在的心理问题，包括重度抑郁症。研究指出，CFS症状起源于中枢和外周疲劳，中枢神经疲劳与中枢神经系统信号传导中断及交感神经活动增强相关。外周疲劳则与代谢紊乱有关，例如有害代谢产物的累积和糖原储备的耗竭，这些因素共同导致了氧化应激。

传统中药人参具有一定的抗疲劳特性，其根部所含的人参皂苷展现出了多方面的药理活性，其中包括显著的抗慢性疲劳效果，相关研究文献中对此有广泛的记录。人参叶和茎中提取的人参皂苷（GSLS）具备可再生性，且富含人参皂苷，其化学组成虽与根部不同，但同样具有显著的健康益处。GSLS因其对人体健康的积极影响而受到认可，并已被纳入《中国药典》，这凸显了其作为中药资源的可持续性利用价值。

日前，一篇名为“Exploring the anti-fatigue properties of ginseng stem and leaf saponins: Using UHPLC-MS metabolomics and neurotransmitter analysis”的文章探究了GSLS治疗CFS小鼠外周和中枢疲劳的疗效。

图1 论文首页

GSLS对体重和器官指数的影响

研究过程中每周进行一次体重测量，并收集器官进行称重；并采用单因素方差分析比较六组小鼠的体重及器官指数。结果显示，两组之间无显著差异（图2）。此外，疲劳模型的构建及药物的施用并未对小鼠的生长发育产生影响。

图2 评估对小鼠运动性慢性疲劳的影响

GSLS对力竭游泳时间和MWM测试的影响

强迫游泳试验结果显示，相较于CFS组，阳性对照组（POS组）以及不同剂量GSLS治疗的组别，其游泳至筋疲力尽的时间显著延长（p<0.01）（图2C）。MWM测试结果显示，与对照组相比，CFS组的逃逸潜伏期显著增加（p<0.001），目标象限时间比呈现下降趋势（p<0.01），平台数量亦呈现下降趋势（图2D-H）。给药处理后，POS组和不同剂量GSLS组的逃避潜伏期显著降低（p<0.05），目标象限时间比和穿越平台的数量均有不同程度的增加，三个GSLS组之间存在轻微的剂量依赖性趋势。

肝脏和海马组织的H&E染色结果

HE染色的肝组织切片组织病理学分析（图3A）揭示，对照组小鼠的肝组织细胞排列有序，未见明显炎性细胞浸润现象；而CFS组小鼠的肝细胞胞质稀疏、结构紊乱，并伴有显著的炎性细胞浸润。与CFS组相比，接受阳性药物治疗及不同剂量GSLS治疗的小鼠，其肝细胞排列更为整齐，胞质松弛度有所改善，炎性细胞浸润亦有所减轻。

为探究长期运动导致的慢性疲劳综合征与神经元损伤之间的关联性，以及GSLS的潜在神经保护作用，研究对小鼠海马组织进行了HE染色分析（图3B）。结果显示，对照组小鼠海马DG和CA1区域的细胞结构清晰、正常，排列整齐有序。相对地，CFS组小鼠的海马DG和CA1区域细胞排列松散，CA1区域细胞结构模糊，细胞数量减少，核浓缩，染色加深。POS组及不同剂量GSLS的施用显著缓解了上述病理变化。

图3 运动性慢性疲劳小鼠的组织病理学和生化分析

GSLS对小鼠生化指标的影响

图3亦揭示了各组别间疲劳相关指标的变动情况。相较于对照组，CFS组的尿素氮（BUN，p<0.001）、乳酸（BLA，p<0.001）及乳酸脱氢酶（LDH，p<0.01）水平显著提升。然而，POS组以及高、中、低剂量GSLS组的这些指标水平明显较低，表明GSLS在缓解疲劳引起的生化变化方面具有显著效果。氧化应激指标分析结果显示，与对照组相比，实验组血清及肝组织中的丙二醛（MDA）水平显著上升（p<0.001）。相对地，CFS组的关键抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性显著低于对照组（p<0.001）。

与CFS组相比，应用POS和不同剂量的GSLS后，血清及肝组织中的MDA水平有所下降。此外，SOD、CAT和GSH-Px的活性在不同程度上得到提升，显示出对氧化应激标志物的改善作用。进一步地，与对照组相比，CFS组的肝脏（p<0.001）和肌肉（p<0.001）糖原水平显著降低（图3C-0）。相比之下，高、中、低剂量GSLS组和POS组显示出肝脏和肌肉糖原含量不同程度的提升，这表明GSLS对于因疲劳而耗竭的糖原储备具有恢复作用。

GSLS对神经递质水平的影响

研究发现，疲劳小鼠大脑中单胺类、氨基酸以及胆碱类神经递质的变化尤为显著（图4）。与对照组相比，疲劳小鼠大脑中神经递质水平呈现出显著差异：色氨酸（Trp，p<0.05）、5-羟色胺（5-HT，p<0.01）、5-HT与多巴胺（DA）的比值（5-HT/DA，p<0.001）、二羟苯乙酸（DOPAC）与DA的比值（DOPAC/DA，p<0.01）以及DOPAC水平均有不同程度的增加；而5-羟吲哚乙酸（5-HIAA，p<0.01）、5-HIAA与5-HT的比值（5-HIAA/5-HT，p<0.001）、酪氨酸（Tyr，p<0.001）、DA（p<0.01）、乙酰胆碱（ACh，p<0.01）、天冬氨酸（Asp，p<0.01）、谷氨酸（Glu）水平、Glu与γ-氨基丁酸（GABA）的比值（Glu/GABA）以及牛磺酸（Tau）水平均有所下降。高浓度的GSLS给药在使疲劳小鼠的神经递质水平正常化以及缓解神经递质系统疾病方面显示出显著效果，但低浓度GSLS对神经递质的调节作用则不甚明显。

图4 GSLS对慢性疲劳综合征小鼠大脑神经递质水平的影响

GSLS对慢性疲劳综合征小鼠血清代谢产物的影响

主成分分析（PCA）的结果揭示，在正离子（图5A，R2X=0.915，Q2=0.903）和负离子（图7B，R2X=0.797，Q2=0.74）模型中，样本展现出稳健的聚类效果，组间分离明确，质量控制（QC）采样点在坐标原点附近聚集，表明实验条件保持稳定，建模和给药显著影响了小鼠的代谢过程。

正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）进一步区分了对照组与CFS组，以及谷氨酰胺（GSLS）治疗组与CFS组，提供了变量投影重要性（VIP）值。图5C、G展示了CON与CFS组之间的组间差异和组内变化。图5E显示CFS与GSLS组的趋势相似。通过对比实验验证了OPLS-DA模型的有效性（图5D、F、H及J），表明GSLS治疗显著改变了CFS小鼠的代谢特征。

火山图分析（图5K、L）识别出19种血清代谢物的显著代谢变化。与对照组相比，CFS小鼠的10种代谢物呈现上调，9种下调，显示出GSLS治疗后的正常化趋势（图5M）。通过KEGG、Metaboanalyst和MBROLE数据库进行的通路富集分析（图5N）指出，这些代谢物主要影响酪氨酸、类固醇激素、泛酸和辅酶A（CoA）的生物合成等途径。由此产生的差异代谢物相关网络如图5O所示。

图5 代谢组学分析结果

结论

研究揭示，GSLS不仅能够通过改善物质代谢和缓解氧化应激来减轻外周疲劳，而且通过调节神经递质发挥中枢保护作用，进而对抗CFS。该研究的核心发现是GSLS中各种人参皂苷之间的协同效应，这是其对CFS治疗效果的关键所在，这体现了中医的整体治疗理念，并为未来研究指明了方向，以全面阐释GSLS对CFS的影响。

参考文献：

Zhang M, Liu R, Zhou T, Guo Y, Li H, Wu W. Exploring the anti-fatigue properties of ginseng stem and leaf saponins: Using UHPLC-MS metabolomics and neurotransmitter analysis. Phytomedicine. 2025 Apr;139:156459. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156459

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