皮肤癌中除黑色素瘤和鳞状细胞癌等常见类型外，还存在一系列罕见实体肿瘤，如皮肤血管肉瘤、卡波西肉瘤、多形性皮肤肉瘤和皮肤附属器癌，这些肿瘤由于发病率极低且病因异质性高，其系统性治疗策略尤其是免疫检查点抑制剂的应用效果尚缺乏大规模临床数据支持。这些肿瘤虽均起源于皮肤，但其发生机制涉及慢性紫外线暴露、病毒感染或未知因素，且细胞来源各异，从间充质到皮肤附件结构不等，导致其临床行为和治疗反应差异显著。晚期患者常面临局部进展或远处转移，而手术不可行时需依赖系统性治疗，然而现有指南多基于小样本报告或专家共识，缺乏高级别证据。因此，本研究旨在通过真实世界数据评估不同系统性治疗方案在晚期罕见皮肤癌中的使用频率及疗效，特别关注免疫检查点抑制剂在其中的作用，以填补当前临床实践的空白。

本研究采用回顾性多中心设计，在德国皮肤肿瘤合作组的认证皮肤癌中心网络中开展，覆盖30个医疗中心，时间跨度为2001年4月至2023年9月。纳入标准包括经组织学确诊的皮肤血管肉瘤、卡波西肉瘤、多形性皮肤肉瘤或皮肤附属器癌患者，且在接受系统性治疗时疾病处于不可切除的局部晚期或转移阶段。数据通过电子病历系统提取并录入中央注册库，记录内容涵盖人口学特征、肿瘤分期、ECOG体能状态、血清乳酸脱氢酶水平、治疗类型及线数、药物明细以及治疗反应。系统性治疗分类为免疫检查点抑制剂（包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗单药或联合）、化疗（如紫杉醇、多柔比星、铂类药物）、靶向治疗（如西妥昔单抗、曲美替尼）、干扰素-α及其他方案。疗效评估主要终点包括最佳总体反应（依据实体瘤反应评价标准由各中心多学科团队判定）、无进展生存期（从治疗开始至疾病进展或死亡）和总生存期（从治疗开始至任何原因死亡），对于未发生事件者以末次随访时间截尾。统计分析采用SPSS和STATA软件，描述性统计以中位数和四分位距表示连续变量，组间比较使用Wilcoxon秩和检验或卡方检验，生存分析通过Kaplan-Meier法计算概率及95%置信区间，并以对数秩检验进行组间差异评估，显著性水平设定为p值小于0.05。

研究最终纳入209例患者，其中皮肤血管肉瘤77例、卡波西肉瘤81例、多形性皮肤肉瘤14例及皮肤附属器癌37例，后者包含汗孔癌、顶泌腺癌等多种亚型。患者基线特征显示显著组间差异，皮肤血管肉瘤和多形性皮肤肉瘤多见于头颈部（分别占72.5%和78.5%），卡波西肉瘤好发于下肢（71.6%），而皮肤附属器癌则以躯干为主（43.2%）。年龄分布上，皮肤血管肉瘤和多形性皮肤肉瘤患者中位年龄较高（77岁和78岁），卡波西肉瘤和皮肤附属器癌较低（62岁和64岁）。免疫抑制状态在卡波西肉瘤中尤为常见（37.0%与HIV感染相关），而皮肤附属器癌患者多数无免疫抑制（94.6%）。疾病阶段方面，皮肤血管肉瘤和卡波西肉瘤患者多以原发肿瘤或局部晚期起病（分别占79.3%和75.3%），而多形性皮肤肉瘤和皮肤附属器癌更常伴远处转移（内脏转移率分别为64.3%和48.6%）。PD-L1表达检测率较低，但阳性表达在多形性皮肤肉瘤中相对较高（35.7%）。治疗前局部干预策略亦存在差异，皮肤血管肉瘤和卡波西肉瘤多数未接受预处理（57.1%和61.7%），而多形性皮肤肉瘤和皮肤附属器癌更多经历手术或放疗（64.2%和70.2%）。

图1: (A) 总队列中的患者数量（n=209），(B) 按癌症实体分层的所有治疗线免疫检查点抑制治疗的最佳总体反应百分比（n=53）

系统性治疗分析揭示了一线方案的实体特异性偏好，皮肤血管肉瘤和卡波西肉瘤以化疗为主（分别占77.9%和63.0%），其中皮肤血管肉瘤多使用紫杉醇（65%），卡波西肉瘤则以多柔比星为主导（94%）。相反，多形性皮肤肉瘤和皮肤附属器癌首选免疫检查点抑制剂（分别占64.4%和43.2%），且均为PD-1单药治疗。疗效评估显示，一线治疗客观反应率最高为卡波西肉瘤（65.5%），其次为多形性皮肤肉瘤（50.0%）、皮肤血管肉瘤（41.6%）和皮肤附属器癌（10.8%）。具体至治疗类型，化疗在卡波西肉瘤中客观反应率达74.3%，而皮肤血管肉瘤对化疗反应为36.7%。免疫检查点抑制剂在不同实体中的疗效差异显著，多形性皮肤肉瘤客观反应率为66.6%，皮肤血管肉瘤为58.3%，卡波西肉瘤为33.3%，皮肤附属器癌仅4.3%。疾病控制率在多形性皮肤肉瘤和卡波西肉瘤中较高（分别为77.7%和77.7%），而皮肤附属器癌最低（12.9%）。进展分析表明，皮肤附属器癌一线治疗期间原发性进展比例高达54.1%，且70.3%患者出现疾病进展，远高于其他实体。后续治疗中，77例患者接受二线方案，皮肤血管肉瘤多转向化疗或靶向治疗，卡波西肉瘤以化疗和干扰素-α为主，皮肤附属器癌则尝试化疗、靶向及免疫治疗，但多形性皮肤肉瘤无二线治疗记录。

生存结局中位随访时间为18个月，各实体差异明显，卡波西肉瘤最长（38个月），皮肤附属器癌最短（6个月）。无进展生存分析显示，多形性皮肤肉瘤中位值未达到，卡波西肉瘤为66个月，皮肤血管肉瘤为15个月，皮肤附属器癌仅3个月；一年无进展生存率分别为70.7%、45.7%、25.6%和18.5%。总生存方面，64例死亡患者中皮肤附属器癌比例最高（51.4%），其死因多为皮肤癌本身（89.5%），而卡波西肉瘤皮肤癌相关死亡率最低（3.7%）。肿瘤特异性生存中位值在皮肤附属器癌为23个月，其他实体未达到；一年肿瘤特异性生存率卡波西肉瘤达97.3%，皮肤血管肉瘤为84.2%，多形性皮肤肉瘤和皮肤附属器癌分别为67.7%和65.4%。总生存一年率卡波西肉瘤为97.3%，皮肤血管肉瘤71.8%，皮肤附属器癌60.9%，多形性皮肤肉瘤54.0%，整体凸显皮肤附属器癌预后极差。

图2: 按皮肤癌实体分层的生存概率 (a) 无进展生存概率，p < 0.001 (b) 肿瘤特异性生存概率，p < 0.001 (c) 总生存概率，p < 0.001

综上，免疫检查点抑制剂在多形性皮肤肉瘤和皮肤血管肉瘤中展现卓越疗效，支持其作为一线选择，而在卡波西肉瘤中虽反应率中等但潜力值得前瞻性研究验证。皮肤附属器癌对现有治疗均反应低下，包括免疫检查点抑制剂，亟需开发新型疗法如靶向药物或联合方案。回顾性设计及样本量限制可能引入偏倚，但真实世界数据全面反映了临床实践多样性，为未来试验设计提供基础。总之，免疫治疗在部分罕见皮肤癌中已成为变革性手段，但对皮肤附属器癌需谨慎应用并探索替代途径，以改善整体生存。

原始出处：

Ugurel S, Abu Rached N, Gambichler T, et al. Outcome of systemic therapy in patients with advanced rare skin cancers: A retrospective multicenter DeCOG study of 209 patients. European Journal of Cancer. 2025;228:115750. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2025.115750

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Tags： European Journal of Cancer：免疫检查点抑制剂在多形性皮肤肉瘤、皮肤血管肉瘤中疗效显著