作为在嘌呤从头合成中起关键作用的酶，腺苷酸琥珀酸裂解酶(ADSL)在各种恶性肿瘤中表达上调。然而，ADSL是否具有导致癌症进展的非匿名功能仍然知之甚少。

2025年1月29日，浙江大学许大千团队在Nature Chemical Biology在线发表题为“ADSL promotes autophagy and tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation”的研究论文，该研究发现ADSL通过延胡索酸介导的Beclin1二甲基化促进自噬和肿瘤生长。

该研究证明了由脂质剥夺或内质网应激激活的蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)在S140磷酸化ADSL，导致ADSL和Beclin1之间的相关性增强。Beclin1相关的ADSL产生延胡索酸，反过来抑制赖氨酸去甲基化酶8介导的Beclin1去甲基化，导致Beclin1 K117me2增强，随后破坏BCL-2与Beclin1的结合，并提高自噬。通过敲入突变或细胞穿透肽阻断ADSL–be clin 1轴可抑制脂质剥夺和内质网应激诱导的自噬，并抑制小鼠肝脏肿瘤的生长。此外，ADSL pS140上调的Beclin1 K117me2水平与人类肝细胞癌标本中的自噬水平和不良患者预后正相关。这些发现揭示了ADSL在自噬调节和肝肿瘤发展中的作用。

癌细胞通过利用自噬依赖的分解产物，如氨基酸、脂肪酸、核苷酸和碳水化合物进行生物合成和产生能量，增加自噬以在微环境压力下生存。哺乳动物Beclin1招募磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位3型Vps34，产生磷脂酰肌醇3-磷酸(PtdIns3P)。PtdIns3P通过PtdIns3P结合域与蛋白质结合，从而调节细胞内运输和自噬体形成。Beclin1与自噬相关14 (ATG14L)的长同工型相互作用，并将Vps34及其膜锚Vps15靶向前自噬体结构，从而促进自噬体形成。mTOR抑制的Unc51样激酶1 (ULK1)、腺苷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)和磷酸甘油酸激酶1通过调节Beclin1磷酸化促进Beclin1–VP s34–ATG 14 l复合物的形成和自噬，而BCL-2通过与Beclin1直接相互作用抑制自噬。然而，调控Beclin1和BCL-2之间的相互作用以及脂质剥夺后自噬启动的精确分子机制仍然知之甚少。

腺苷酸琥珀酸裂解酶(ADSL)是嘌呤从头生物合成的关键酶，催化两个非连续步骤:琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷酸(SAICAR)转化为氨基咪唑甲酰胺核苷酸(AICAR ),琥珀酰AMP (S-AMP)转化为AMP，伴随着通过琥珀酰基团的非水解裂解产生富马酸盐。延胡索酸是多种α-酮戊二酸(α-KG)依赖性双加氧酶的竞争性抑制剂，包括组蛋白去甲基化酶、易位家族的5-甲基胞嘧啶羟化酶、脯氨酰羟化酶和胶原脯氨酰-4-羟化酶。据报道，ADSL在各种恶性肿瘤中上调，如乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和神经胶质瘤。ADSL调节线粒体功能，促进肝细胞癌(HCC)和结肠直肠癌细胞的细胞周期进展和迁移。通过影响腺苷水平，ADSL降低了长非编码RNA MIR22HG的表达，导致c-Myc的上调和三阴性乳腺癌细胞的增殖。然而，ADSL过度表达产生的延胡索酸是否参与肿瘤发展，尤其是自噬调节的肝肿瘤生长，仍不清楚。

机理模式图（图源自Nature Chemical Biology ）

在这项研究中，研究人员证明了脂质剥夺或内质网(ER)应激诱导蛋白激酶R样ER激酶(PERK，也称为EIF2AK3)介导的ADSL S140磷酸化。磷酸化的ADSL与Beclin1结合，抑制赖氨酸去甲基化酶8 (KDM8)介导的Beclin1 K117me2去甲基化，并将BCL-2从Beclin1上解离，从而促进自噬、肿瘤细胞存活和肝肿瘤生长。值得注意的是，研究显示ADSL pS140阻断肽可以抑制脂质剥夺诱导的自噬和肝肿瘤生长，揭示了在HCC治疗中破坏PERK-ADSL-Beclin1轴的有前途的策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41589-024-01825-9#Sec40

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