关于颅面发育障碍中相分离的调节和功能知之甚少。MSX1 突变与人类腭裂有关，这是最常见的颅面出生缺陷。

2025年1月22日，南京医科大学马俊青及南京师范大学陈礼明共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“PRMT1-methylated MSX1 phase separates to control palate development”的研究论文，研究证明了MSX1相分离是脊椎动物中保守的胚胎腭融合机制。

值得注意的是，MSX1的相分离是由其内在无序蛋白区（IDR）触发的，并受PRMT1催化的甲基化调节，特别是MSX1 IDR中精氨酸的不对称二甲基化，包括R150和R157。由于甲基化位点突变和PRMT1缺陷导致的低甲基化MSX1始终导致异常的MSX1相分离，形成动态较少的凝胶状凝聚物，导致胚胎腭间充质细胞和腭裂的增殖缺陷。此外，已在腭裂患者中发现MSX1 IDR的高频突变，尤其是R157S。总体而言，研究揭示了MSX1相分离作为腭裂的保守机制的功能和调节途径，提供了与颅面发育障碍相关的表型相关相分离机制的概念验证示例。

相分离被认为是许多重要生物过程的基本机制，可创建不同的物理和生化非膜结合区室来调节信号传导、生化反应、基因表达和其他过程。相分离通常由蛋白质中的固有无序区（IDR）触发。据报道，除IDR外，翻译后修饰（PTM）在相分离中起着重要的调节作用。PTM对相分离的调节很复杂，尚不完全清楚。动态较差的凝胶状相分离的发生是促进人类疾病的重要机制，并且已经出现了用几种治疗上合理的方法直接靶向相分离的可能性。然而，人们对相分离在颅面发育和疾病中的调节和功能知之甚少。以前的研究已经在颅面发育障碍中发现了许多与疾病相关的突变，包括蛋白质IDR的高频突变。然而，目前尚不清楚蛋白质IDR的突变是否以及如何导致遗传疾病的发展，这些蛋白质缺乏稳定的折叠结构，并且通常被注释为意义未知的蛋白质。

Msh同源盒1（MSX1）在颅面发育中起重要作用，MSX1的突变与人类腭裂有关，这是人类最常见的颅面出生缺陷。腭裂是一种复杂的遗传性疾病，由双侧腭架（两个间充质突起）之间的融合缺陷引起，其中胚胎腭间充质细胞（EPM）的增殖缺陷是一个致病因素。Msx1缺陷小鼠表现出腭裂，这是由EPM增殖缺陷引起的。MSX1在其N末端包含一个IDR，但含IDR的MSX1是否以及如何通过相分离相关机制促进正常的颅面发育和腭裂在很大程度上是未知的。

MSX1相分离异常是腭裂的基础（摘自Nature communications ）

蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）是脊椎动物中蛋白精氨酸（R）二甲基化的关键酶，Prmt1缺陷小鼠表现出腭裂，EPM增殖减少，概括了在Msx1缺陷小鼠中观察到的颅面发育异常。MSX1 IDR中的R150和R157是两个潜在的甲基化位点。然而，PRMT1是否以及如何直接甲基化MSX1 IDR中的R150和/或R157以促进正常的颅面发育和腭裂仍有待确定。

在这项研究中，证明了由PRMT1催化甲基化调节的MSX1相分离是颅面发育中腭裂的潜在机制之一。MSX1相分离由其IDR触发，并受PRMT1介导的R二甲基化精确调节，其中PRMT1直接结合MSX1与MSX1 IDR中的R150和R157二甲基化。PRMT1催化的MSX1 R150和R157二甲基化缺陷导致MSX1相分离异常，导致形成动态较低的凝胶状缩合物，从而导致EPM增殖缺陷和腭裂。PRMT1甲基化MSX1相分离的功能和调节在从斑马鱼到人类的脊椎动物中是保守的，并且在临床上与人类腭裂有关。因此，本研究提供了一个颅面发育障碍作为相分离相关疾病的概念验证示例，这将对涉及直接调节相分离的预防性治疗和治疗方法的未来创新具有价值。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56327-6

Tags： Nat Commun：南京医科大学马俊青等团队合作发现PRMT1甲基化的MSX1相分离控制颚发育