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焦虑障碍是一种全球范围内流行的心理健康问题,其特征是过度和持续的恐惧与忧虑,严重影响日常生活功能。已有研究表明,血脑屏障(BBB)的损伤与焦虑密切相关,但其调控机制仍不清楚。本研究发现,肾上腺髓质素2(ADM2)作为一种新型血管生成因子,可以通过调节杏仁核中的胰岛素样生长因子II(IGF-II)水平和恢复BBB功能,显著减轻小鼠的焦虑样行为。
研究中使用了ADM2敲除(KO)小鼠模型,通过行为测试证实ADM2缺失导致明显的焦虑样行为,例如在高架迷宫测试(EZM和EPM)和明暗箱测试(LDT)中表现为减少的开放区域停留时间。此外,ADM2敲除小鼠的社交互动时间明显减少,但其空间记忆和抑郁样行为未受到显著影响。这表明ADM2的缺失主要影响焦虑相关的行为。
图1:ADM2敲除小鼠在各种行为测试中的表现,包括EZM、EPM、LDT、社交互动和其他记忆与情绪测试
为了揭示机制,研究进行了RNA测序和蛋白分析,发现ADM2敲除小鼠杏仁核中IGF-II的表达水平显著下降。IGF-II是一种在中枢神经系统中具有神经保护作用的多肽,与焦虑和其他心理障碍密切相关。进一步研究显示,ADM2或IGF-II的补充能够恢复敲除小鼠的IGF-II水平,并激活AKT-GSK3β-mTOR信号通路,从而显著减轻焦虑样行为。这一过程主要通过IGF-II与IGF-II受体(IGF-IIR)相互作用实现,而非IGF-I受体(IGF-IR)。
图2:ADM2敲除诱导小鼠杏仁核中IGF-II表达显著下降
研究还揭示了ADM2在维持BBB功能中的重要作用。ADM2敲除小鼠表现出显著的BBB损伤,伴随血管内皮连接蛋白(VE-钙粘蛋白)水平的下降和BBB渗透性的增加。体外实验显示,ADM2联合IGF-II处理能够提高内皮细胞的VE-钙粘蛋白表达,并减少IGF-II的渗漏。此外,通过腺相关病毒(AAV)介导的ADM2过表达实验进一步验证了其在恢复BBB功能和改善焦虑样行为中的作用。
本研究首次系统性地揭示了ADM2通过IGF-II/IGF-IIR信号通路和BBB修复缓解焦虑的分子机制,为焦虑障碍及相关精神疾病的治疗提供了新的潜在靶点。
原始出处:
Wang D, Yang Z, Wu P, et al. Adrenomedullin 2 attenuates anxiety-like behaviors by increasing IGF-II in amygdala and re-establishing blood–brain barrier. Transl Psychiatry. 2025;15:10. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03229-2
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