妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠期常见且高风险的肝脏疾病，与多种严重的不良妊娠结局相关，包括自发性和医源性早产风险增加、羊水胎粪污染、胎儿窒息和死产。多项研究表明，ICP患者在孕36周后胎儿死亡的不可预测性。当前，口服熊去氧胆酸（UDCA）是缓解产妇瘙痒和改善肝功能的标准治疗方法。然而，迄今最大规模的随机对照试验（PITCHES）未能证明UDCA显著减少不良围产期结局的有效性。此外，近年来多项荟萃分析对UDCA改善胎儿结局的益处提出了相互矛盾的证据。 深入理解ICP的发病机制是探索新型诊治方案，保障ICP患者母婴健康的关键。值得注意的是，ICP在东亚和东南亚地区的发病率显著高于欧洲地区，但具体原因尚不明确。

针对上述问题，中山大学公共卫生学院（深圳）刘斯洋副教授团队，与深圳市龙岗区妇幼保健院魏凤香、深圳市宝安区妇幼保健院甄建新及广州妇女儿童医疗中心邱琇教授团队合作，开展了中国人群大规模ICP遗传学研究，首次从遗传学、基因多效性和演化医学角度，系统解析了东亚人群ICP的发病的遗传病因及其与欧美人群的差异。相关研究成果以题为 “Genetic study of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chinese women unveils East Asian etiology linked to historic HBV epidemic” 的论文，于2024年11月13日在线发表于 Journal of Hepatology。该研究的共同第一作者包括中山大学的刘艳红、韦元旦，深圳市龙岗区妇幼保健院的陈晓杭及广州妇女儿童医疗中心的黄树嘉博士。

研究团队使用了深圳两家妇幼保健院孕妇的低深度无创产前基因检测（NIPT）测序数据及妊娠期空腹总血清胆汁酸（TBA）水平测量数据，对98,269名中国孕妇进行了TBA及ICP的全基因组关联研究（GWAS）。研究团队在3个独立的中国人群队列中验证了GWAS结果，并与欧洲人群的研究结果进行了对比，同时通过表型组关联分析及时空进化分析探讨了ICP相关位点的功能和进化模式。研究共发现了8个与空腹TBA水平显著相关、4个与ICP显著相关的遗传位点，包括10个新基因座。其中，14q24.1的0.4Mbp区域内鉴定了一个东亚特异性位点。该位点的风险等位基因每增加一个拷贝，TBA水平平均升高6.12 µmol/L，且ICP风险增加16.56倍 (95%CI: 16.43~16.69, P= 7.06×10^-381)。 全表型关联分析及时空演化分析表明，14q24.1中的 SLC10A1基因位点中 ICP风险等位基因可能通过免疫逃逸机制抵御乙型肝炎病毒（HBV）的，并在过去3,000年间在东亚及东南亚地区显著扩散。

图文摘要

这是首个针对中国人群为代表的东亚人群ICP遗传基础的系统性研究，揭示了东亚人群特有的ICP风险位点（14q24.1），并将其流行与过去3,000年东亚和东南亚地区的人群对历史HBV流行的适应性进化联系起来。这一发现从人群角度深化了对ICP病理生理学的认识，为更精准的ICP检测、风险评估及个性化干预提供了科学依据。

摘译自LIU YH, WEI YD, CHEN XH, HUANG SJ, et al. Genetic study of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chinese women unveils East Asian etiology linked to historic HBV epidemic. J Hepatology, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.11.008.

Tags： 学术前沿｜J Hepatol：中国人群妊娠期肝内胆汁淤积症的基因组学研究揭示其与历史乙肝流行的潜在关联