目前，在保胎过程中，低分子抗凝剂、粒细胞刺激因子和一些免疫抑制剂被广泛应用。那么，在保胎治疗中，如何选择合适的用药时机？如何进行减药？以及停药时机应如何把握？

一、低分子肝素（LMWH）

1、LMWH概述

低分子肝素（LMWH）是使用最为广泛的抗凝剂。低分子肝素是普通肝素（UFH）经化学分解或酶催化裂解得到的一些肝素片段；分子量是普通肝素的1/3、平均3000~8000D。LMWH抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa（FXa）抗凝抗栓；抗血栓作用优于UFH，抗凝血作用弱于UFH；副作用小、安全性高，基本不用实验室监测。

LMWH通过与抗凝血酶III（AT-III）结合，抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。UFH的抗凝血因子Xa/抗IIa比值为1:1；LMWH的抗凝血因子Xa/抗IIa比值为2:1-4:1。由于减少了对凝血因子IIa的抑制作用，LMWH在达到有效抗凝作用的同时，降低了出血风险。

LMWH皮下注射后，峰值浓度时间为3～5h，半衰期为3～7h；生物利用度高达98%，量效关系明确；2次注射间隔8—12h；选择全身任何方便的部位捏起皮肤皮下注射LMWH；根据体重给药，预防剂量100IU/kg/d，治疗剂量200IU/kg/d；主要通过肾脏代谢，肾功能不全慎用或禁用；LMWH不通过胎盘，也不分泌于乳汁中。

LMWH除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体（APL）产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等，因此将LMWH用于RSA、RIF、APS、预防血栓、HCG上升缓慢、胚胎发育不良等的治疗，从而使LMWH在生殖领域的应用日趋广泛。

2、LMWH妇产科适应证

HCG上升缓慢、胚胎发育不良、自然流产病史孕妇、反复流产孕妇、自身免疫性疾病孕妇、高龄孕妇、血栓前状态、静脉血栓栓塞症、抗磷脂综合征、子宫内膜容受性不良、反复种植失败、卵巢过度刺激综合征、预防治疗孕期妇产科术后静脉栓塞症等、胎儿生长受限（FGR）、妊娠肝内胆汁淤积症、重度子痫前期、羊水栓塞DIC、羊水过少、有遗传性血栓形成高危因素的孕产妇、孕期子宫动脉血流阻力增高、心脏人工瓣膜置换术后的孕妇。

孕产疾病，如流产、胎儿宫内生长受限、妊娠期胆汁淤积症（ICP）、子痫前期等，其发病机制均与胎盘内或母亲重要脏器内血栓前状态和血栓形成有关。

3、LMWH妊娠期及哺乳期使用的安全性

目前一致观点认为：妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH对于母胎是安全的。美国食品与药品监督管理局（FDA）将其定为妊娠期B类药物。母体的不良反应少见，常见不良反应包括：出血、过敏、转氨酶升高、注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙痒、荨麻疹等，但多数症状较轻，不影响治疗，罕见有超敏反应和HIT的报道。

对于有少量阴道出血的孕妇，应用LMWH并不增加阴道出血量；未见有骨质疏松性骨折发生和致畸的报道。

LMWH不能通过胎盘屏障，故不会增加胎儿出血事件的发生，LMWH不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使用LMWH也是安全的。

LMWH对血小板聚集影响小，罕见引起血小板减少症（HIT）；HIT一般出现在给药后5～21d，如检测到血小板数量较给药前下降＞1/3，要警惕HIT的可能。对于肥胖或体质量低于正常的患者，建议监测抗凝血因子Xa活性，依据抗凝血因子Xa活性调整LMWH剂量，避免剂量不足或过量。

LMWH对母体的不良反应肝功损伤常见，多为一过性；ALT/AST 40-100U观察；ALT/AST100-150U酌情保肝；ALT/AST＞150U保肝；7—10天复查肝功。口服或注射多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、复方甘草酸苷等药。保肝治疗期间酌情减量或停用低分子肝素及其他损肝药物。

二、磺达肝癸钠

1、磺达肝癸钠概述

磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）是第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成型戊糖类似物。磺达肝癸钠通过非共价键以1:1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构可逆性结合，诱导产生可抑制Xa因子的构象改变，从而间接抑制因子Xa。

磺达肝类钠药代动力学如下表：

• 皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收（绝对生物利用度为100%）。

• 皮下单次注射磺达肝癸钠2.5mg后，血浆峰浓度（平均浓度，平均Cmax=0.34mg/l）在给药后2小时达到。

• 给药后25 分钟达到血浆平均峰浓度值的半数值。

• 磺达肝癸钠与ATIII 以外的血浆蛋白结合不明显。

• 磺达肝癸钠64%～77%被肾脏以原形药物排泄。

相关研究：磺达肝癸钠为FDA妊娠期B类推荐。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。多项生殖试验结果未显示磺达肝癸钠对胎儿有害或损害生育能力。磺达肝癸钠长期应用不会影响孕妇及胎儿的成骨。研究证实磺达肝癸钠的妊娠成功率与依诺肝素相当。

适应范围：阴道活动性出血、绒毛膜下大血肿、HCG上升欠佳、胚胎发育不良、严重肝损害、肝素过敏、HIT、疼痛敏感、长期使用等。

磺达肝癸钠禁忌证：已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；具有临床意义的活动性出血，急性细菌性心内膜炎；肌酐清除率＜20ml/min的严重肾脏损害。

注意事项：先天性或获得性出血异常（如血小板计数＜50000/mm3）、胃肠道活动性溃疡疾病以及近期颅内出血或脑、脊髓或眼科手术后不久等患者中，磺达肝癸钠的使用应谨慎。

三、低分子抗凝剂在保胎中的应用、减量及停药时机

1、胚胎发育不良

囊芽差：阴道超声检查孕囊直径－胚芽长度；正常值14—18mm，孕9周前不在此值内提示胚胎发育不良可能，如大孕囊或小孕囊。

大孕囊：根据轻中重度大孕囊酌情注射LMWH 100-200IU/kg/d或磺达肝癸钠2.5—5mg，7-14天阴超复查，孕囊恢复正常后停药；

轻度小孕囊：LMWH 100IU/kg/d，10-14天阴超复查；

中度小孕囊：LMWH 100-200IU/kg/d，7-10天阴超复查；

重度小孕囊：LMWH 200IU/kg/d，5-7天阴超复查。

治疗后胚胎发育正常，纵向比较、横向比较及激素3项正常后低分子肝素或磺达肝癸钠减量，再注射1-2周复查，结果无异常停药。建议每天早晚各注射低分子肝素6000IU/磺达肝癸钠2.5mg。

低分子抗凝剂联合应用重组人粒细胞刺激因子，2.5-4ug/kg/次，间隔24—48小时皮下注射，注射前复查血常规，血白细胞计数＜25000/mL可再次注射；如白细胞计数＞25000/mL，无不良反应继续注射，不良反应较重时，推迟数小时或隔日注射。

2、HCG上升缓慢

HCG增长缓慢或数值较低时，LMWH 100-200IU/kg/d或磺达肝癸钠2.5—5mg/d，或联合应用粒细胞刺激因子2-4ug/kg/d。7—10天复查HCG；HCG与超声横向比较皆正常后减量再注射7—10天，复查HCG正常后可减量或停药。

注射粒细胞刺激因子血白细胞升高是普遍现象，主要看注射后的不良反应，如全身发热、头痛头晕，全身酸痛等。对药物的耐受性因人而异，只要没有明显的不良反应，可以每24h注射1次。

HCG上升缓慢如何判断胚胎发育情况：HCG 2000IU/L，阴超可见宫内2—4mm孕囊（液性暗区），12—14天见胚芽胎心；HCG≥7500IU/L，孕囊直径6—9mm，可见卵黄囊，7天±见胚芽胎心；HCG 25000IU/L±，孕囊直径12—14mm，可见1—2mm胚芽，2—4天见胎心；HCG 30000-50000IU/L，孕囊直径14—18mm，可见胚芽胎心。（注：以上为阴道超声检查数据）

3、反复流产

孕后根据激素三项及阴超检查结果酌情皮下注射LMWH 100-200IU/kg/d，注射至超过上次流产孕周2-4周，检查无异常可停药。

如伴有易栓症/抗磷脂综合征/其他自身免疫性疾病，根据以往流产孕周或有无静脉血栓史，LMWH 200IU/kg/d或每日LMWH 6000IU+磺达肝癸钠2.5mg，注射至超过上次流产孕周2-4周，检查无异常酌情停药；或全孕期注射，产后酌情注射6-12周。

4、OAPS 

全孕期每天注射治疗剂量LMWH或磺达肝癸钠，产后（不推荐磺达肝癸钠）继续注射低分子肝素6-12周。

5、PS降低

中期妊娠PS＜30%、晚期妊娠PS＜24%，做为游离PS的截断值，在此值以下每天注射1支，超过此值1个月停药；酌情4-6周复查PS，复查前停用LMWH 24小时。

6、早孕期DD升高

每天注射LMWH 100-200IU/kg/d或磺达肝癸钠，DD降至正常后减量再注射一周，复查DD正常停药。下表为低分子肝素抗凝治疗临床经验：

7、血小板减少

肝素诱导的血小板减少（HIT）常发生在注射肝素的5—21天；注射LMWH21天内，每周复查血常规。使用LMWH期间血小板（PLT）低于原值30%～50%酌情减量或停药，PLT 50-100×10^9慎用LMWH，≤50×10^9禁用。必须抗凝治疗时，注射磺达肝癸钠每天2.5—5mg，酌情使用糖皮质激素或免疫球蛋白。请血液科会诊。

8、高龄孕妇

注射LMWH或磺达肝癸钠，酌情注射至孕10-12周，胚胎发育正常，孕期各项指标正常后停药。

9、卵巢过度刺激综合征（OHSS）

注射HMG多个卵泡发育成熟，或ART取卵后有发生OHSS风险时，为预防血栓发生，排卵后LMWH100-200IU/kg/d，血栓风险完全消除后停药。

10、胎儿宫内生长受限（FGR）

LMWH或磺达肝癸钠，酌情注射2～3周；既往有FGR，孕早期开始阿司匹林＋LMWH至晚孕。

以上就是对低分子抗凝剂在保胎中的应用、减量及停药时机部分内容的总结。

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