T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 是一种异质性的血液恶性肿瘤。近年来，基于 T-ALL分子特征的单靶点治疗策略取得了一定的进展，例如靶向 NOTCH1 信号通路、ABL1 激酶和 JAK/STAT 信号通路等。然而，由于 T-ALL 的异质性，单靶点治疗策略仍然面临着耐药性和复发等挑战。

  上海交通大学的Lin Zou教授团队联合重庆医科大学的Yi Shu教授团队在本刊发表了题为“Multi-omics integration reveals potential stage-specific druggable targets in T-cell acute lymphoblastic leukemia”的研究论文，利用多组学整合分析方法，包括转录组、表观基因组学和基因依赖数据库分析，旨在识别 T-ALL 中潜在的阶段特异性可药物靶点和重新定位的药物。

01 多组学数据整合识别病理基因

研究团队采用多组学整合分析策略，整合了 bulk 转录组、表观基因组学和基因依赖数据库分析的结果，最终确定了29个与 T-ALL 相关的病理基因（PPGs）。这些基因在 T-ALL 患者中表达显著上调，并且与 T-ALL 的发生发展密切相关 （图1）。PPGs 不仅能够有效地区分肿瘤组织和正常组织，还能区分 T-ALL 和其他血液疾病。此外，大多数 PPGs 在不同 T-ALL 亚型（主要由致癌转录因子驱动）中表达差异显著，提示其在不同亚型 T-ALL 中可能发挥不同的作用。研究团队还发现，PPGs 的表达水平与 T-ALL 患者的预后相关，提示其具有潜在的临床应用价值。

图1 识别与 T-ALL 相关的 PPGs （原文中Figure 2）

02 生物网络和功能富集分析

通过构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络和基因-基因相互作用（GGI）网络，研究团队发现PPGs主要富集于细胞周期、造血干细胞分化和AMPK信号通路等与T-ALL代谢和肿瘤发生密切相关的通路中（图2）。这表明 PPGs 可能通过参与这些通路而影响 T-ALL 的发生发展。

图2 PPGs 的生物网络和功能富集分析（原文中Figure 4）

03 筛选潜在候选靶标和药物

研究团队通过单细胞转录组数据集分析，发现11PPGs在恶性T细胞中高表达。其中CDK6、TUBA1A、TUBB和TYMS四个基因是已知的药物靶标，涉及30种药物，包括17种FDA批准的药物和13种研究性药物（图3）。

图3 识别潜在的 T-ALL 候选靶点和药物（原文中Figure 5）

04 潜在阶段特异性靶标和药物验证

研究团队分析了4个潜在物靶标在正常和恶性T细胞发育中的表达模式，发现TUBA1A在早期T细胞前体中高表达，而TYMS和TUBB主要在晚期表达。此外，mebendazole和gemcitabine（分别针对TUBA1A和TYMS）对T-ALL细胞系显示出阶段特异性的抑制效果，提示其可能具有阶段特异性抗白血病作用（图4）。

图4 潜在的 T-ALL 阶段特异性靶点和重新定位的药物（原文中Figure 7）

该研究显示，多组学整合分析能有效地识别T-ALL中潜在的阶段特异性可药物靶点。CDK6、TUBA1A、TUBB和TYMS可能是T-ALL患者的阶段特异性靶点。mebendazole和 gemcitabine可能具有阶段特异性抗白血病作用，可以作为T-ALL患者的潜在治疗药物。这些发现为开发更精确的T-ALL治疗策略提供了新的思路。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223001691

引用这篇文章：

Yan Z, Xia J, Cao Z, et al. Multi-omics integration reveals potential stage-specific druggable targets in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Genes Dis. 2024;11(5):100949.

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