人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）是由胎盘绒毛膜的合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，约在受精后第6天受精卵滋养层形成时开始微量分泌，受精后10日能在母血中检出。HCG的量与滋养细胞的数量成正比。

血清HCG水平可反映滋养细胞活性、胚胎及孕囊发育情况，其水平明显下降是诊断先兆流产或自然流产的特异性指标。HCG的检查对早期妊娠诊断有重要意义。那么，早孕期HCG上升缓慢如何判断？应该如何治疗呢？

一、早孕期HCG上升缓慢与治疗

1、HCG对妊娠的作用

①刺激黄体，有利于雌激素和孕激素持续分泌，以促进子宫蜕膜的形成，使胎盘生长成熟。

②妊娠后，滋养层来源的HCG可使黄体免于溶解，使月经黄体成为妊娠黄体，增加甾体激素的分泌，支持胚胎发育，维持妊娠。

③促进雄激素转化为雌激素，刺激孕酮形成。

④抑制植物血凝素对淋巴细胞的刺激作用，吸附在滋养细胞表面，保护胚胎滋养层免受母体淋巴细胞攻击，具有抑制免疫反应的作用。

⑤刺激胎儿睾丸分泌睾酮，促进男性性分化。

⑥能促进新生血管生长，增加子宫供血。

2、早孕期HCG水平变化

孕早期HCG呈现快速增长的过程。

受精卵植入1周内，血清hCG水平从5IU/L上升至50IU/L，排卵后14日约100IU/L。

妊娠早期血HCG快速升高，倍增时间大约为1.4—2.2天。

HCG水平达到6000-10000IU/L时，HCG上升速度开始减慢。

HCG＞10000IU/L时，大约每天增长5000-10000IU/L左右。

HCG50000-100000IU/L时，每天增长约10000-12000IU/L。

妊娠8-10周HCG达到高峰，为100000-200000IU/L或更高，约10日后（约1-2周）逐渐下降。

3、HCG与孕囊、胎心

对于胚胎，除了要纵向比较HCG和B超发育的情况之外，还要横向比较HCG与B超之间的关系。

HCG在2000IU/L左右时，阴超可见宫内2—4mm孕囊（液性暗区），12—14天见胚芽、胎心；

HCG≥7500IU/L时，阴超孕囊直径6—9mm，可见卵黄囊，7天左右见胚芽胎心；

HCG达到25000IU/L时，阴超孕囊直径大约在12—14mm，可见1—2mm胚芽，2—4天见胎心；

HCG达到30000-50000IU/L时，阴超孕囊直径大约在14—18mm，可见胚芽胎心。

孕囊直径4—10mm时每mm孕囊大致相当于HCG1000IU/L。

胚芽长度4—10mm时每mm孕囊大致等于HCG10000-12000IU/L。

4、HCG上升缓慢的治疗

HCG增长缓慢或数值较低时，低分子肝素100-200IU/kg/d，联合应用人粒细胞刺激因子注射液（rhG-CSF），间隔24—48小时皮下注射2.5-4μg/kg/次，每次注射前复查血常规，血白细胞计数＜25×10⁹/L可再次注射，血白细胞计数＞25×10⁹/L，推迟一天注射；连续3次复查血白细胞计数＜25×10⁹/L，可减少复查次数。

需要注意，血白细胞计数可作为用药是否按时的参考，但也主要看注射后的不良反应。

治疗后4—7天复查HCG，HCG与超声横向纵向比较皆正常后继续注射1周，1周后复查血HCG正常，酌情停用低分子肝素和人粒细胞刺激因子注射液。

二、rhG-CSF在反复流产中的应用

在临床保胎过程中，肝素使用较为普及，人粒细胞刺激因子很多医生比较陌生，下面来看看人粒细胞刺激因子注射液在反复流产中的应用。

1、rhG-CSF药理基础

 

粒细胞刺激因子（G-CSF）是一种内源性造血生长因子，通过与特异性受体结合发挥作用，可促进骨髓粒系造血祖细胞的增殖和分化，诱导中性粒细胞成熟并向外周血释放，从而提高血液中白细胞的计数。rhG-CSF于1991年2月正式被FDA批准上市。由于升白起效快，不良反应少，现广泛应用于血液科、肿瘤科等多科室。

2、G-CSF在生殖环境中的作用

G-CSF的受体除在原始造血细胞中表达外，在子宫uNK细胞、内皮细胞、滋养细胞、胎盘细胞和颗粒细胞也有相应的表达。

在生殖环境中，G-CSF主要通过以下三种方式分泌：①G-CSF在排卵期由颗粒细胞分泌，从而促进卵泡生长、类固醇生成和激活排卵所必需的白细胞。②在黄体期由子宫内膜分泌，诱导子宫内膜血管重塑和蜕膜化。③在妊娠期间由胎盘分泌，有利于妊娠的维持。

3、G-CSF在妊娠过程中的作用

G-CSF在女性生殖系统中参与了卵泡生长发育、排卵、卵巢刺激、子宫内膜生长、胚胎种植和妊娠维持等诸多方面，对女性生殖功能的维持和生殖调控发挥了重要的促进作用。

研究发现，在受孕的过程中，女性血清中G-CSF的水平呈动态变化，成功受孕的女性，血清G-CSF维持在较高水平。而子宫内膜表面细胞广泛分布G-CSF受体卵泡液中G-CSF水平显著高于血清。

G-CSF可通过激活PI3k/Akt和Erk1/2信号通路刺激细胞滋养细胞增殖和侵袭能力。在G-CSF的作用下滋养细胞伪足增多、变长，侵袭能力显著提升。这些对于HCG的增长，胚胎的种植，妊娠的维持都非常重要。

G-CSF还可以调节妊娠免疫：妊娠过程类似于同种异体移植过程，成功妊娠需要母-胎间免疫平衡。既往研究认为，Th1/Th2平衡和Th17/Treg平衡是维持妊娠所必需的。G-CSF可促进Treg等多种负向免疫细胞活性，降低T细胞的反应性，促进Th细胞向Th2亚型极化，诱导免疫耐受，改善妊娠微环境。

4、G-CSF对妊娠的影响

一项研究分析了439份流产患者和373例妊娠女性的血液样本，评估血清中不同细胞因子水平与流产风险的相关性，结果显示：流产风险的增加与血清中G-GSF含量降低密切相关，G-GSF对早期流产具有保护作用。

一项从第5周到第9周每个妊娠周的hCG水平研究报告显示：将rhG-CSF治疗的复发性流产（RM）妇女（n=29）、接受安慰剂治疗的RM妇女（n=16）和正常孕妇（n=15）进行对比，实验组与安慰剂组、对照组之间比较差异有统计学意义。提示rhG-CSF能提升内源性HCG水平。

rhG-CSF提升内源性hCG水平可能机制：通过其在滋养层上表达的天然受体c-fms介导而对滋养层细胞有直接营养作用；通过动员和激活胎盘干细胞而对滋养层有直接影响。

5、rhG-CSF对妊娠结局的影响

一项回顾性研究入组127例（199个周期）反复流产的患者，均已连续流产至少2次，所有患者均接受IVF治疗，分为G-CSF组、常规药物治疗组和对照组。

G-CSF组每周1次皮下注射rhG-CSF 3400万单位（约480μg）或每周两次皮下注射1300万单位（约150μg），从胚胎移植日至妊娠第12周；常规药物治疗组使用低分子肝素、阿司匹林、叶酸或激素等治疗；对照组未用药。结果发现rhG-CSF皮下注射可提升反复流产患者IVF治疗的妊娠率和活产率。

6、rhG-CSF对孕妇的影响

从以上研究可以看出，rhG-CSF无论是对于HCG增长，还是妊娠率和活产率都是有效的，rhG-CSF对孕妇是否安全呢？

早在1998年，美国一项研究证实孕妇使用G-CSF可增强新生儿的抵抗力，后续多项研究证实，中性粒细胞严重减少的孕妇使用G-CSF可提升ANC，而不影响孕妇分娩健康新生儿。

Meta分析显示，孕妇使用G-CSF安全有效、可耐受。特殊情况下，G-CSF可用于以孕妇为供者的外周血干细胞移植和骨髓移植，未发现对胎儿造成不良影响。

2010年Blood上研究报道，严重慢性中性粒细胞减少的孕妇，长期使用G-CSF治疗（中位G-CSF剂量为1.07μg/kg/d，持续三个月）妊娠率显著提升（88%vs67%），不良反应轻微可耐受。

7、rhG-CSF不良反应及处理

既往研究数据表明，rhG-CSF用量小于10μg/kg每次的时候，不良反应是很小的，只有用量大于20μg/kg每天的时候，才会出现骨骼肌肉疼痛等不良反应。对于复发性流产的患者，rhG-CSF的使用剂量在2.5-4μg/kg左右，所以在临床使用中，是很安全的药物。但是任何药物都有不良反应，以下为rhG-CSF不良反应及处理：

①骨骼肌肉疼痛

症状：10%—30%的患者发生轻度至中度骨痛。

处理措施：一般无需特殊处理，如患者无法忍受，可用非麻醉性镇痛药物控制症状。

②过敏反应

症状：畏寒发热、流感样反应、皮疹、荨麻疹。

处理措施：对于轻微的过敏症状，一般无需特殊处理，停用后短时间内即可缓解。

③消化系统反应

症状：食欲不振或肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。

处理措施：少食多餐，禁食对消化系统有刺激性的食物，停药后症状自行消失。

④其他反应

症状：休克，间质性肺炎，成人呼吸窘迫综合症、幼稚细胞增加等。

处理措施：尽早除去或控制原发病和诱因，合理使用抗生素及通气辅助器械。

三、总结

早孕期HCG增长缓慢或数值较低时，低分子肝素100-200IU/kg/d，联合应用人粒细胞刺激因子注射液，隔日皮下注射2.5-4μg/kg/次。

rhG-CSF可促进滋养层细胞活性、提升内源性hCG水平、调节妊娠免疫，对于反复流产患者可明显提高妊娠率和活产率。

既往研究未发现孕妇使用rhG-CSF对自身及胎儿造成不良影响，因此孕期使用是安全可靠的。

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