控糖是糖尿病患者需要终生关注的事项，尽管接受了各种降糖治疗，仍有半数以上患者控糖效果不佳，这或许提示，治疗强度逐步递增的传统降糖策略无法延缓β细胞衰竭和糖尿病病情进展。新的研究证据显示，2型糖尿病并非是不可逆的，特别是在疾病早期。

2~3周短期强化胰岛素治疗（SIIT）被认为具有改善β细胞功能和胰岛素敏感性的作用，可使超过50%的新确诊2型糖尿病患者糖尿病停药超过1年。但随着时间的推移，患者的缓解率有所降低，从SIIT治疗后的70%缓解率，降低至第1年年末的50%和第2年年末的40%。此外，新确诊的2型糖尿病患者容易出现高血糖，由于单药治疗效果有限，根据美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会的建议，当糖化血红蛋白（HbA_1c）水平超过治疗目标1.5%时，应使用联合治疗；当HbA_1c超过10%，则需要使用胰岛素治疗。但这些患者的标准化治疗途径，临床尚未明确。

在上述背景下，中山大学第一医院李延兵教授团队牵头提出了一种先强化后简化的降糖策略，即使用SIIT作为初始治疗，再使用简化的口服降糖方案作为维持治疗。研究结果显示，使用不同降糖药的患者HbA_1c＜7%达标率在71.6%~80.4%。这种先强化后简化的降糖策略可持续改善新诊断的2型糖尿病和重度高血糖患者的血糖控制和β细胞功能。

截图来源：The BMJ

这是一项在中国15个医学中心开展的开放标签、随机对照研究。研究纳入年龄20~70岁、新确诊为2型糖尿病的患者412例，所有患者均未接受过任何糖尿病相关治疗。基线时，患者平均年龄46.8岁，平均BMI为25.8 kg/m²，平均HbA_1c为11.0%。

研究人员将患者以1：1：1：1的比例随机分配至4个治疗组，所有患者先接受SIIT治疗，即持续皮下输注胰岛素治疗2~3周，目标是空腹血糖或餐前血糖＜6.1 mmol/L、餐后2小时血糖＜8.0 mmol/L。随后，4个治疗组的患者分别接受利格列汀+二甲双胍、利格列汀、二甲双胍、仅改变生活方式（对照组）。所有患者自入院起，就开始生活方式干预。其中日常饮食遵循当前营养指南，鼓励患者餐后步行或慢跑30~60分钟。每12周，研究人员评估一次患者情况。

412例患者中，39例接受SIIT治疗后无随访记录，被排除在进一步的疗效分析之外。其余的373例患者（全局分析人群）中，321例患者（符合方案人群）完成了为期48周的随访。

研究结果显示，全局分析人群中，第48周时，共有71%（266/373）的患者达到了HbA_1c＜7%这一主要研究终点。不同药物治疗组的HbA_1c＜7%的患者比例均高于对照组，其中利格列汀+二甲双胍组、利格列汀组、二甲双胍组和对照组患者比例分别为80%（78/97）、72%（63/88）、73%（69/95）和 60%（56/93）

不同药物治疗组的HbA_1c＜6.5%的患者比例也均高于对照组，其中：其中利格列汀+二甲双胍组、利格列汀组、二甲双胍组和对照组患者比例分别为70%（68/97）、68%（60/88）、68%（65/95） 和48%（45/93）。

因此，相比于对照组，利格列汀+二甲双胍组患者更可能在第48周时达到HbA_1c＜7%的目标（OR=2.78，95%CI：1.37~5.65，P=0.005）。

整个随访期间，利格列汀+二甲双胍组的平均HbA_1c水平显著更低。第48周时，利格列汀+二甲双胍组、利格列汀组、二甲双胍组和对照组的平均HbA_1c水平分别为6.2%、6.5%、6.4%和6.7%。

▲随访期间，利格列汀+二甲双胍组（橙色）、利格列汀组（红色）、二甲双胍组（紫色）和对照组（蓝色）的平均HbA_1c水平情况（图片来源：参考文献[1]）

利格列汀+二甲双胍组的HbA_1c水平较基线降幅也更大。其中利格列汀+二甲双胍组、利格列汀组、二甲双胍组和对照组的平均HbA_1c降幅分别为4.8%、4.4%、4.5%和4.2%。

▲随访期间，4组HbA_1c较基线降幅对比（图片来源：参考文献[1]）

此外，研究人员还发现，4个治疗组中，利格列汀+二甲双胍组患者的空腹血管和β细胞功能指数改善最明显。

安全性方面，每例患者平均发生2次1级低血糖发作，0.15次2级低血糖发作，各组之间无明显差异。SIIT或后续随访期间均未发生重度低血糖事件，整体安全可耐受。

总之，本次研究结果显示，先强化后简化的降糖策略显著改善了患者血糖相关结局，SIIT可迅速降低血糖水平并改善β细胞功能，这些降糖带来的益处在后续简单的口服药物方案中得到了维持。研究结果显示，第48周时，全局分析人群中利格列汀+二甲双胍组、利格列汀组、二甲双组分别有80.4%、71.6%和72.6%的患者HbA_1c＜7%。这些有利的结果伴随着更为稳定的β细胞功能恢复。该降糖策略值得在早期糖尿病管理中进一步探索应用。

参考资料

[1] Liu L, Ke W, Li H, et al. Intense simplified strategy for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with severe hyperglycaemia: multicentre, open label, randomised trial. BMJ. 2024 Oct 15;387:e080122. doi: 10.1136/bmj-2024-080122.

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