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提升对细胞组分的理解不仅对揭示生命的复杂性至关重要,而且为深入了解疾病的发病机制奠定了基础。细胞膜、信号通路、细胞核、线粒体和表观遗传过程是细胞生物学的基础支柱,提供了洞察细胞如何沟通、复制和自我调控的机制的窗口。近年来,在PAH/PH领域的每一个层面都取得了显著进展。
越来越多的研究认识到,细胞膜上各种受体的表达和相互作用的失调在观察到的动脉壁细胞积累中发挥了核心作用。已经记录到各种受体酪氨酸激酶(RTKs)的上调和过度激活,包括表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维生长因子受体,这些在实验模型和 PAH 患者的各种血管壁细胞中都有体现。对这些RTKs的抑制已显示出通过减少有丝分裂激活蛋白激酶、Janus激酶/信号转导和转录激活因子以及磷脂酰肌醇3激酶/Akt的进展而带来益处。然而,该领域目前缺乏专门针对PAH的工具,这些工具能够在不完全阻断肺血管细胞正常功能所必需的通路的情况下实现正常化,特别是那些不影响右心室的肥厚适应反应的通路。弥补这一空白需要大量努力,以识别或创造最有效的酪氨酸激酶抑制剂、抗体或其他能够正常化PAH中过于强烈的生长因子信号的药物。考虑到这些通路在多个细胞和器官中的共享特性,更具针对性的给药方法,如通过吸入,可能为克服我们领域面临的挑战提供了有前景的途径。同样,深入理解磷酸酶和各种G蛋白偶联受体的作用也至关重要。在这一方面探索潜在通路可能在未来提供有价值的见解。
除了RTKs,BMP/TGF-β 家族 (图 3)中各种丝氨酸-苏氨酸激酶的扰动也在 PAH 相关的肺血管重塑中发挥了重要作用,值得深入研究。在BMP/TGF-β家族中,这些功能障碍包括影响多个 I、II 和 III 型受体的表达的缺陷。在广泛接受的改变中,BMPR-II 表达的丧失以及 ALK2、ALK4、ALK5、ACTRIIA 和 ACTRIIB 的过量出现与磷酸化 Smad2/3 的显著增加相关联。虽然致病性BMPR2变异导致PAH的确切机制仍然不清楚。BMPR-II信号的效应分子,例如参与DNA修复和血管生成的转录因子FOXF1已被确定。然而,这方面仍有许多工作需要完成。
图.骨形态发生蛋白(BMP)和转化生长因子(TGF)-β信号传导
GDF: 生长分化因子;AMH: 抗米勒管激素;BMPRII: BMP II型受体;AMHRII: 抗米勒管激素II型受体;ACTRII: 激活素II型受体;TGFβRII: TGF-β II型受体;ALK: 激活素受体样激酶;Smad: 抗十足发育母体小蛋白;MAPK: 丝裂原活化蛋白激酶;JNK: C-Jun氨基末端激酶;ERK: 细胞外信号调节激酶。经许可复制和修改。
原始出处:
Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: current insights and future directions;Christophe Guignabert, Jurjan Aman, Sébastien Bonnet, Peter Dorfmüller, Andrea J. Olschewski, Soni Pullamsetti, Marlene Rabinovitch, Ralph T. Schermuly, Marc Humbert, Kurt R. Stenmark;Journal Article | European Respiratory Journal Date: 29-Aug-2024 DOI: 10.1183/13993003.01095-2024
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