人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是导致艾滋病（AIDS）的原因。高效抗逆转录病毒疗法（HAART，俗称“鸡尾酒疗法”）虽然能够抑制HIV病毒复制，但无法清除体内的病毒。既往研究已证实，对于未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV-1型感染者，广谱中和抗体（bNAbs）可有效中和多种HIV-1毒株，短期降低血浆病毒载量。

目前已确定部分bNAbs中和位点，如第三可变区（V3）、CD4bs等，但治疗上仍面临着两大挑战：1）一些毒株已经对现有抗体产生耐药性，必须克服这种耐药性才能获得临床治疗效果；2）两种bNAbs联用可能不足以持续中和HIV-1毒株。

近日，贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员发现，三联bNAbs组合（PGT121、PGDM1400和VRC07-523LS）可成功中和HIV-1毒株，部分患者在抗体降低至低水平或无法检测后的几个月内，仍表现出对HIV-1病毒的长期抑制作用。该研究结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine）。

截图来源：Nature Medicine

研究分为2个部分。第一部分是单中心、开放标签研究，目的是在未感染HIV的成人中评价以下用药方案的安全性和药代动力学作用，包括PGT121和VRC07-523LS两种抗体单次给药（1A组，3例参与者，30 mg/kg，静脉注射），或PGT121、VRC07-523LS和PGDM1400联合单次给药（1B组，3例参与者，20 mg/kg，静脉注射）。

第二部分是多中心、开放标签研究，目的是评价PGT121、VRC07-523LS和PGDM1400联合多次给药（2组，12例患者，20 mg/kg，静脉注射，每月一次，共6次）在接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中的效果。2组所有患者在初始注射抗体后第二天就停止抗逆转录病毒治疗，每2周监测一次HIV RNA，直到随访结束（308天），若重复检测均发现HIV RNA＞50 拷贝/毫升，则调整为每周监测一次HIV RNA，直到连续2周检测不出HIV RNA或研究人员判定其需要重新开始抗逆转录病毒治疗。

研究结果显示，第一部分的两种治疗方案均具有良好的安全性和耐受性。2组患者中，83%（10/12）患者在停止抗逆转录病毒治疗后，接受bNAbs治疗期间维持病毒抑制作用至少28周（＜200拷贝/毫升），这些患者中50%（5/10）治疗28周后，当bNAbs水平开始下降时，病毒载量出现反弹，另外50%即使在bNAbs降低至低水平或无法检测到，也仍然显示出病毒抑制作用。换句话说，所有接受三联bNAbs组合治疗的患者中，42%（5/12）达到了长期病毒抑制作用，至少维持了38~44周（随访期）。对患者血浆抗逆转录病毒治疗药物水平分析（主要是替诺福韦和恩曲他滨）发现，均低于限定值，说明患者在接受bNAbs治疗后，确实停止了抗逆转录病毒治疗。

通过对12例患者体内PGT121、VRC07-523LS和PGDM1400浓度进行测量，可知当PGT121和PGDM1400浓度＜10 μg/ml、VRC07-523LS浓度低于100 μg/ml时，可能出现病毒载量反弹。研究人员进一步开展探索性分析，发现2例早期病毒载量反弹可能与基线时存在的PGT121和PGDM1400耐药性有关，而5例达到长期病毒抑制则与免疫活化减少、T细胞耗竭和促炎信号传导有关。

总之，本次研究证实，在停止抗逆转录病毒治疗的前提下，三联bNAbs组合疗法具有抑制HIV-1病毒的潜力作用。该研究通讯作者，BIDMC病毒和疫苗研究中心主任Dan H. Barouch教授也表示：“目前研究涉及的三种抗体正在研发长效版，将来有望研发出三联bNAbs“鸡尾酒”疗法，可同时达到预防和治疗的目的”。

参考资料

[1] Julg B, Walker-Sperling VEK, Wagh K. et al. Safety and antiviral effect of a triple combination of HIV-1 broadly neutralizing antibodies: a phase 1/2a trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03247-5

[2] Beth Israel Deaconess Medical Center. Triple antibody therapy shows promise for long-lasting HIV control. News Release 12-Sep-2024. https://www.eurekalert.org/news-releases/1057797

[3] 李哲,王卫. HIV 广谱中和抗体研究进展 [J]. 中国比较医学杂志, 2021, 31(10): 107-113.

[4] 汪立杰, 马丽英, 洪坤学. HIV-1广谱中和抗体分离鉴定和中和表位特异性研究进展[J] . 中华实验和临床病毒学杂志, 2021, 35(2) : 224-228. 

Tags： 每月一次，效果可维持11个月！《自然-医学》：三联抗体组合长效抑制HIV