近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物在糖尿病、肥胖症治疗和心血管疾病预防中的有效性已被证实，同时，这类药物在治疗神经系统和精神疾病方面的潜力也获得了初步证据。

近期，众多相关研究成果得以发表，为GLP-1类药物在神经系统和精神疾病领域的探索之路提供了更多循证医学证据。《医学新视点》对这些证据进行了梳理，以飨读者。

为什么GLP-1类药物可能对中枢神经系统（CNS）产生影响？

GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。GLP-1可抑制胰高血糖素分泌，并刺激胰岛素分泌。GLP-1及其受体不仅存在于胰腺中，还存在于肠道系统、肝脏和中枢神经系统中，因此，GLP-1类药物可能对多系统具有广泛作用。

GLP-1受体激动剂与卒中风险降低相关

一项对5.8万例糖尿病患者的荟萃分析显示，与安慰剂相比，接受GLP-1受体激动剂治疗的患者与卒中风险显著降低约80%相关。

GLP-1类药物预防痴呆的潜力

发表于eClinicalMedicine的一项研究结果证实，与其他类型降糖药物相比，司美格鲁肽与12个月内不良神经和精神疾病结局风险升高无关。相反，相比DPP-4类和磺脲类，司美格鲁肽与认知障碍风险均降低28%相关；相比DPP-4类，司美格鲁肽与痴呆风险降低48%有关。这一发现应在未来的临床试验中进一步验证。

在对27项糖尿病治疗相关研究进行的分析中，一小部分随机研究和大量队列研究显示，新型降糖药物可降低痴呆风险。GLP-1受体激动剂与痴呆风险降低75%相关。目前，由于只有一些小型前瞻性研究带来上述发现，因此需要开展大规模的安慰剂对照研究来进一步验证。

GLP-1类药物或有助于延缓帕金森病进展

帕金森病的临床前模型也显示了GLP-1受体激动剂的神经保护作用。

目前有三项关于艾塞那肽、NLY01和lixisenatide的随机、安慰剂对照试验。其中有两项研究获得了积极结果，而关于NLY01的研究结果并未达到预期：

• 一项关于lixisenatide的研究结果显示，在使用lixisenatide的患者中，帕金森病的症状随着时间的推移而保持稳定，而使用安慰剂的患者症状有所恶化。在第12个月时，lixisenatide组的MDS-帕金森病统一评定量表（MDS-UPDRS）第III部分评分减少了0.04分（表明症状略有改善），安慰剂组则增加了3.04分（表明症状有所恶化）。

• 一项关于艾塞那肽的研究结果显示，接受艾塞那肽治疗的患者改善了帕金森病症状，而接受安慰剂治疗的患者症状则有所恶化。在60周时，接受艾塞那肽治疗的患者MDS-UPDRS评分减少了1分，而接受安慰剂治疗的患者得分提高2.1分。

• 在评价NLY01对早期未经治疗的帕金森病患者疗效的研究中发现，与安慰剂相比，NLY01并没有有效改善帕金森病的症状。在36周时，NLY01两组的MDS-UPDRS第II和III部分评分总和与安慰剂组相比没有任何差异。

因此，未来应进行更多大规模安慰剂对照研究来验证这些发现，尤其是针对帕金森病早期阶段的研究。

GLP-1类药物对睡眠、饮酒、尼古丁摄入等生活方式的改善有关

两项大型研究发现，与安慰剂相比，使用GIP/GLP-1受体双重激动剂tirzepatide可显著改善睡眠呼吸暂停综合征，无论患者是否佩戴气道正压通气装置治疗。

在糖尿病和肥胖治疗的研究中，有迹象表明，使用GLP-1类药物治疗的部分吸烟个体停止了尼古丁的摄入。

一项针对84例糖尿病前期和/或超重吸烟者的研究结果显示，将GLP-1受体激动剂缓释艾塞那肽添加到尼古丁贴片中，可有助于戒烟并改善戒断。相较于安慰剂组，艾塞那肽组患者戒烟的比例更高（安慰剂组27% vs 艾塞那肽组46%）。这表明GLP-1受体激动剂对大脑的“奖励系统”起作用。目前，有许多更大规模的安慰剂对照试验正在进行中。

一项使用丹麦国家健康登记数据、纳入了近4万例糖尿病患者的流行病学研究显示，与其他降糖药物相比，接受GLP-1受体激动剂治疗与酒精相关事件（酒精障碍就诊或购买治疗酒精依赖药物）风险显著降低54%相关。

一项由美国研究人员开展，纳入了8万多例肥胖患者的回顾性队列研究显示，与其他抗肥胖药物相比，在12个月随访期间，使用GLP-1受体激动剂与酒精使用障碍发生或复发风险降低50%-60%相关。

目前一些安慰剂对照研究正在进一步评估GLP-1受体激动剂对酒精依赖的改善作用。

小结

全球范围内，包括卒中、阿尔茨海默病等在内的37种神经系统疾病影响了34亿患者，仍有大量治疗需求未被满足。如果GLP-1受体激动剂的这些多样化治疗效果得到大型临床试验的验证，这类药物将造福更广泛患者。

当然，阐明GLP-1相关的作用机制也非常重要。目前尚不清楚GLP-1类药物对这些疾病的影响是直接作用于大脑，还是由于对血管风险因素和伴随疾病的改善而对大脑健康产生间接影响。

在接下来的几年里，GLP-1类药物新的“灵丹妙药”，让我们拭目以待。

参考资料

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[2] De Giorgi, Riccardo et al., (2024). 12-month neurological and psychiatric outcomes of semaglutide use for type 2 diabetes: a propensity-score matched cohort study. EClinicalMedicine. DOI: 10.1016/j.eclinm.2024.102726

[3] GBD 2021 Nervous System Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol. 2024 Apr;23(4):344-381. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00038-3.

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