今年7岁的伽伽是医院的常客，出生后喂养困难，3个月时吐奶，睡眠也不安稳。让家人操心的是，她与同龄孩子相比有些不一样，3个月竖头，6个月才会翻身，才8个月会坐，19个月扶站，直到2岁会走。家人认为伽伽是“晚长”，也没放在心上。

6岁时，伽伽的视力下降，左眼近视180度，右眼近视178度，伽伽父母认为是孩子看电子设备时间长的原因，做了视力矫正。令人没想到的是视力下降的十分厉害，每3个月复查1次，每次复查约加深200-300度，被诊断为双侧晶状体半脱位，不得不接受双眼人工晶状体置换术。

伽伽7岁时，感到头痛，伴有呕吐，发病2天后，突然意识丧失，双眼凝视，四肢僵直，伽伽的家人吓坏了，虽然孩子20分钟后清醒了，但是她的左侧身体出现了活动障碍。随后，家人将伽伽送往某三甲医院。

接诊医生查体发现，伽伽的身高139cm，体重只有33kg，四肢细长，脊柱外观无畸形，左上、下肢肌力2级，左侧巴氏征阳性，脊柱右凸、鸡胸。

马凡综合征？

四肢细长，脊柱右凸、鸡胸、脊柱右凸、鸡胸，伽伽的体征看似符合马凡综合征，但是查体时，伽伽的拇指、腕部并没有马凡综合征的特征。医生仔细的询问孩子的平时情况，伽伽的父母回忆，孩子平时易疲劳，情绪不稳，爱发脾气，小便气味明显。

医生做了进一步筛查，红细胞沉降率增高，C反应蛋白升高；全血淀粉样蛋白A升高。维生素B6降低（0.77 ng/mL，正常值2～25 ng/ml），维生素B12降低（0.05 ng/ml，正常值0.1～2.1 ng/ml）；D-二聚体增高（7.92 mg/L，正常值0.00～1.00 mg/L）；血液氨基酸及肉碱谱分析提示蛋氨酸增高（174.5 µmol/L，8～50 µmol/L）。血清总同型半胱氨酸显著增高（295.1 μmol/L，正常值<15.0 μmol/L）。同时，胸部CT提示肺动脉栓塞，颅脑磁共振成像示脑梗、静脉窦血栓，影像学检查也不支持马凡综合征。

在医生的建议下，伽伽和父母做了基因检测，结果提示，伽伽CBS基因存在复合杂合变异，其中c.19dupC来自父亲，c.442G>A来自母亲。结合伽伽的病史、临床症状、体征，生化代谢、影像学检查及基因分析，被诊断为同型半胱氨酸血症1型。

梳理伽伽的病例，诊断证据如下，

1、自幼高度近视，6岁时接受晶状体置换手术，

2、以头痛伴呕吐，双眼凝视、四肢僵直伴意识丧失，左侧肢体活动障碍急性起病，

3、血清总同型半胱氨酸、蛋氨酸明显升高，影像学检查脑电图异常，胸部CT提示肺动脉栓塞，颅脑磁共振成像示脑梗、静脉窦血栓，

4、CBS基因复合杂合变异，符合同型半胱氨酸血症1型诊断。

同型半胱氨酸

同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的中间产物。由于各种原因导致同型半胱氨酸代谢受阻，体内同型半胱氨酸异常堆积，外周血中同型半胱氨酸升高，即为同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）或高同型半胱氨酸血症。狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症，homocystinuria）特指由于胱硫醚β-合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）缺乏，导致同型半胱氨酸在血和尿中异常增高，又称经典型同型半胱氨酸血症。

第五高

高同型半胱氨酸血症是一种异常状态，蛋白质/氨基酸代谢的异常，可导致机体细胞、组织、器官的损伤，是许多慢性疾病发生的独立危险因素或重要危险因素,与高血压、高血脂、高血糖、高尿酸一样，是判定健康风险的重要指标之一，又被称为第五高。

三个分型

根据基因缺陷不同，共分为3个型

I型最常见，主要是CBS基因缺陷导致，表现为严重的心血管、眼睛、神经系统及骨骼异常；

II型主要与MTHFR基因缺陷相关，表现以神经症状为主，并有智力障碍、癫痫、精神行为异常等；

III型是MS基因缺陷导致，主要表现出生后数月出现呕吐、喂养困难、肌张力低下、发育迟缓等。

临床表现

患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于3岁有眼部症状和体征后得以诊断。

1.视力受损 异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在 3 岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经姜缩。

2.智力障碍 较常见，主要表现为进展性智力障碍。维生素 B6 治疗敏感型患者智力障碍较轻

3.精神或行为障碍 大约 50%患儿可出现，20%患儿合并惊厥。

4.骨骼受累 类似马方综合征表现，或合并脊柱侧凸，漏斗胸，鸡胸，膝外翻及弓形足，X线可见全身性骨质疏松。

5.血栓性疾病 发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症可改变血管壁及增加血小板黏附性，出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压。6.自发性气胸和急性胰腺炎 较少见。

辅助检查

1.血液、尿液检查 可采用氨基酸分析、液相串联质谱仪、放射免疫、免疫荧光偏振、循环酶法等此类化台合物在尿液中不稳定，容易分解，故取样时应选择新鲜尿液进行检测。新生儿出生时可通过血、尿氨基酸检测筛查该病，但对于维生素 B6 治疗反应型的患儿通常不够敏感。

2.酶活性测定 产前可通过羊水穿刺获取羊膜腔细胞或绒毛检测是否存在酶的缺陷，出生后可通过肝组织活检进行。不同的突变类型酶活性可有不同。

3.基因分析 检测致病基因，有助于病因诊断、指导家系成品的遗传咨询及产前诊断。

诊断

1.新生儿筛查或高危筛查，血蛋氨酸浓度增高，总同型半胱氨酸增高，胱硫醚和胱氨酸水平下降。

2.尿硝普盐试验，可作为初筛方法对疑诊患儿使用，尿中含有同型半胱氨酸，胱氨酸有时亦呈阳性结果。

3.尿总同型半胱氨酸显著增高，有机酸正常。

4.酶学检测，淋巴细胞，皮肤成纤维细胞，肝、脑、胰等组织胱硫醚合成酶活性降低。

5.基因诊断，采用Sanger测序或高通量测序方法检测相关基因。

患者临床出现生长发育迟缓、精神神经异常，结合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低以及CBS基因缺陷可以确诊经典型同型半胱氨酸血症。

治疗

1.药物及饮食治疗

（1）维生素B6对约半数同型半胱氨酸血症I型患者有效，剂量因人而异，同时应加用叶酸或亚叶酸；当每天口服维生素B6数周而血生化指标无好转时，则可视为维生素B6无反应型。

（2）低蛋氨酸-高胱氨酸饮食：限制天然蛋白质，补充无蛋氨酸的特殊治疗用配方奶粉。

（3）甜菜碱：用于非维生素B6敏感型患儿的治疗。

2.肝移植

对于饮食及药物治疗控制不良的同型半胱氨酸血症Ⅰ型患者，可考虑肝移植。

落地海南

虽然发现同型胱氨酸尿症并限制低蛋白和蛋氨酸饮食是所有类型同型胱氨酸尿患者的最佳治疗方法。但是仅仅限制高蛋白饮食或补充B6和叶酸并不能显著降低血同型半胱氨酸水平。同时这种治疗方案有患心血管疾病、神经退行性疾病、神经管缺陷和其他严重临床并发症风险。

国内同型半胱氨酸尿症患者急需有效治疗药物，降低血清中同型半胱氨酸水平，促进患者的神经系统发育、延缓并发症的进展。

无水甜菜碱（Betaine anhydrous）是一种甲基化剂，用于治疗同型半胱氨酸尿症，以降低患者血总同型半胱氨酸的浓度，从而改善患者的症状，提高患者的精神运动发育。2007年2月14日获得欧洲药品管理局（EMA）批准，适应症是同型半胱氨酸尿症的辅助治疗。可喜的是，这一药物落地海南瑞金医院。

根据《海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械带离使用管理办法》，患者离院时，医生将根据患者继续使用特许药品的实际情况，可将仅供自用、合理量的无水甜菜碱带离使用。

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9.罕见病诊疗指南

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