骨关节炎（OA）是一种主要由关节软骨损伤引起的退行性骨关节疾病。因为软骨的持续磨损和不可再生性，随着进展，OA最终导致关节功能障碍或残疾。对于早期OA的及时预防和治疗具有重要临床意义。目前，临床上主要依赖物理治疗、药物治疗和手术来管理骨关节炎。然而，这些方法多是缓解症状，难以真正阻止疾病的进展。对于中早期OA，注射关节润滑剂可有效的缓解OA症状，然而，现有的关节润滑剂降解速率较快，需要频繁注射且无法精准地靶向小面积的炎症病灶，使得对软骨损伤区域的润滑和防护效果未知。

面对这些挑战，中国科学院上海高等研究院鲁恒毅、李久盛团队与中南大学湘雅一医院王运佳团队合作开发了一种基于抗体介导的靶向水凝胶微球（T-G/S HMS），旨在对软骨损伤部位进行精准的润滑和保护。这种微球由甲基丙烯酰化明胶（GelMA）和聚甲基丙烯酸磺基甜菜碱（PSBMA）组成，表面结合了靶向抗体——抗I型胶原蛋白抗体（Anti-Col1）。这种抗体能够特异性地识别和结合软骨损伤部位表达的I型胶原蛋白，使得微球能够精准定位到早期OA的微病变区域。与传统的润滑剂不同，这种水凝胶微球不仅具备滚动摩擦的润滑效果，还能通过其高度亲水的PSBMA链形成稳定的水合层，从而进一步减少摩擦。研究发现，这种微球能够显著降低软骨磨损，并且在摩擦过程中，其表面的抗体能够与软骨损伤部位的抗原形成动态相互作用，进而在损伤区域表面形成动态润滑层，确保微球持续提供有效的润滑，实现对早期骨关节炎微小炎症病灶的精确润滑和防护，有效阻止其进一步发展。相关工作近期以“Precise Lubrication and Protection of Cartilage Damage by Targeting Hydrogel Microsphere”发表在《Advanced Materials》。

靶向微球实现软骨炎症部位精确润滑

研究团队采用微流控技术合成了具有均匀尺寸的GelMA/PSBMA HMS（G/S HMS），通过紫外光聚合形成化学交联的复合微球，微球的平均直径约为100微米。接着，他们通过化学反应将Anti-Col1抗体化学键接在HMS表面，制备了靶向G/S HMS（T-G/S HMS）。

图1. T-G/S HMS 防止 OA 恶化的机制

图2. T-G/S HMS 的制造和表征

为了验证T-G/S HMS的靶向能力，研究团队使用了表达I型和II型胶原蛋白的组织切片进行体外实验。结果表明，不同抗体修饰的T-G/S HMS能够显著聚集在表达相应类型胶原蛋白的区域，显示出该抗体介导靶向策略的有效性。

图3. 抗体修饰的 HMS 的靶向能力验证

在润滑性能测试中，T-G/S HMS表现出了显著的摩擦系数降低效果。研究团队对T-G/S HMS进行了摩擦学测试。结果显示，T-G/S HMS的摩擦系数（COF）为0.020，与临床常用的透明质酸（HA）溶液（COF≈0.031）相比，COF降低了35.5%，表现出更优异的润滑效果。此外，在3小时的摩擦测试中，T-G/S HMS的COF保持在0.023以下，而HA溶液的COF则上升至0.033，显示了T-G/S HMS在长时间使用中的稳定性。进一步的实验表明，即使在摩擦过程中，抗体-抗原的动态相互作用仍能够确保T-G/S HMS在损伤区域持续提供润滑。

图4. T-G/S HMS 的润滑性能

为了评估T-G/S HMS的生物相容性，研究团队进行了体外和体内实验。体外实验中，T-G/S HMS与软骨细胞共培养，未见明显的细胞毒性。在大鼠体内实验中，注射的T-G/S HMS主要集中在关节腔内，未见向其他器官的迁移，显示出良好的生物相容性和安全性。

图5. T-G/S HMS 的生物相容性

进一步的动物实验显示，T-G/S HMS能够显著减缓大鼠骨关节炎的进展，提高其痛阈并改善关节活动能力。与传统润滑剂HA相比，T-G/S HMS在减少软骨磨损和延缓病情发展方面表现出明显优势。在实验中，T-G/S HMS显著提高了大鼠的机械痛阈，达到了57.7 ± 28.7，而HA组仅为37.5 ± 13.1，G/S HMS组为27.4 ± 18.4。T-G/S HMS组的Lequesne MG指数为2.8 ± 1.5，明显优于HA组的6.5 ± 1.9和G/S HMS组的5.8 ± 1.0，显示了在减少关节疼痛和改善关节功能方面的显著效果。

图6. T-G/S HMS 对 OA 大鼠的治疗效果

总结：本研究提出的靶向水凝胶微球为骨关节炎的早期治疗提供了一种全新的精准医学策略。通过精准靶向软骨损伤部位，T-G/S HMS可以提供优异的精确润滑效果，延缓骨关节炎的进一步发展，这种靶向润滑策略不仅能够显著减缓疾病进展，还可能在未来为其他软骨相关疾病的治疗提供新的方向。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202405943

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