小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强的恶性肿瘤，约占所有肺部肿瘤的15%，其中1/3的SCLC患者在诊断时处于局限期（病变限于一侧胸腔）。过去20年来，预后不良的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的首选治疗方案一直是胸部放疗同步联合化疗，患者的中位生存期只有25-30个月，长期没有显著变化，如何提高疗效是一大挑战。

既往研究显示，相比标准放疗方案，更高强度的放疗有潜力改善治疗结局：使用加速、超分割放疗（即总治疗时间更短）可能更容易抑制SCLC细胞；更高剂量的胸部放疗也可能改善患者的局部控制率和长期生存率；在根治性放疗中，同步加量方案（SIB，在一次放疗中同时将不同剂量分别给予肿瘤照射区和预防照射区）显示出可接受的疗效，同时未增加患者的毒性。

近日，《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）发表了一项由北京大学肿瘤医院石安辉教授和赵军教授领衔的研究结果，表明相较于标准剂量（45 Gy/30次）放疗联合化疗，高剂量（50 Gy/30次）胸部放疗联合显著改善了LS-SCLC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），分别延长了21.2个月和13.8个月，且安全性良好。

截图来源：The Lancet Respiratory Medicine

这是一项开放标签、随机的3期临床研究，于2017年6月至2021年4月在中国16家医院开展，共纳入224例患者，所有患者符合以下条件：1）年龄在18-70岁（中位年龄为64岁）；2）经组织学或细胞学病理确诊为LS-SCLC；3）之前未接受过治疗，或接受过1-2个疗程的静脉化疗，方案为顺铂或卡铂以及依托泊苷；4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~1分。

入组患者在第1个周期的化疗后0-42天内接受胸部放疗，并按照1:1的比例被随机分配到高剂量组（54 Gy/30次，每日两次，108例）和标准剂量组（45 Gy/30次，每日两次，116例）。高剂量组在标准剂量组的基础上增加SIB。两组的患者每次放疗均间隔6小时以上，每周5天，持续3周。对于有应答的患者，给予预防性脑照射（25 Gy/10次，每日一次）。患者共接受4个周期的化疗。之后对患者每3个月随访一次进行CT扫描评估病情，持续2年，再每6个月随访一次，持续5年。

研究的主要结局是OS，次要结局包括PFS、疾病控制率（DCR）及安全性等。所有患者的中位随访时间为46个月，所有随机分配的患者均被纳入了疗效和安全性分析。对研究结局的分析结果显示：

与标准剂量组相比，高剂量组患者的中位OS显著延长（60.7个月[95% CI 49.2-62.0] vs 39.5个月[27.5-51.4]）；高剂量组患者死亡风险显著降低45%（HR 0.55[95% CI 0.37-0.72]；P = 0.003）。而且高剂量组患者的2年OS率也更长（76% vs 54%；P = 0.001）。

高剂量组的中位PFS也显著长于标准剂量组（30.5个月[95% CI 14.5-46.5] vs 16.7个月[95% CI 10.7-22.7]）；高剂量组患者疾病进展和死亡风险显著降低30%（HR 0.70[95% CI 0.49-0.99]；P = 0.044）。

高剂量组的中位局部无进展生存期得到显著改善，显著长于标准剂量组的40.6个月，目前数据仍在积累中，中位值尚未出现；高剂量组患者局部疾病进展和死亡风险降低49%（HR 0.51[95% CI 0.33–0.78]；P = 0.002）。高剂量组和标准剂量组的DCR并未呈现出明显差异（97% vs 93%；P = 0.218）。

从安全性方面看，高剂量组合标准剂量组之间的毒性并未呈现明显差异。最常见的3级和4级不良事件发生的患者比例相似，包括中性粒细胞减少症（44% vs 41%，P = 0.64）、血小板减少症（13% vs 14%，P = 0.71）和贫血（9% vs 8%，P = 0.69）。急性放疗毒性在两组之间也相似。高剂量组和标准剂量组出现3-4级相关不良反应的患者比例也相似，如食管炎（13% vs 12%，P = 0.84）和肺炎（5% vs 6%， P = 0.663）。关于迟发毒性（>3个月），两组均没有患者发生3级食管炎或食管狭窄。在高剂量组中，仅发生一例与治疗相关的死亡（心肌梗死）。

总之，研究表明，相较于标准剂量胸部放疗，高剂量放疗联合化疗可以显著延长70岁及以下LS-SCLC患者的OS和PFS，且并未增加治疗毒性。该研究结果支持每日两次加速超分割胸部放疗（54 Gy）联合同步化疗作为LS-SCLC一线治疗的替代选择。对于70岁以上患者，可否耐受这一高剂量则还需进一步探索。

该研究同期评论文章指出，ADRIATIC 3期临床研究改变了LS-SCLC领域的治疗格局，显示辅助免疫治疗同步放化疗（cCRT）后病情未进展的LS-SCLC患者，相较于安慰剂，能够改善OS、PFS。本研究在没有辅助免疫治疗的背景下开展，结果显示高剂量放疗的疗效优于标准方案。未来如考虑放化疗联用辅助免疫治疗，还需探索更合适的放疗剂量方案，因为高剂量放疗的潜在肺炎风险可能会影响辅助免疫治疗的用药。

期待将来有更多更优适合LS-SCLC患者的治疗方案，也期待这些方案之间的组合应用可以给患者带来更多治疗选择。

参考资料

[1] Yu J, Jiang L, et al., (2024). High-dose hyperfractionated simultaneous integrated boost radiotherapy versus standard-dose radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Respir Med. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00189-9.

[2] Famke L Schneiders, Suresh Senan. (2024). New strategies for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Lancet Respir Med. doi:10.1016/S2213-2600(24)00223-6

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