在很长时间以来，对于存在BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤患者，或者同源重组（HR）介导的DNA修复的基因突变的患者，很难以有什么好的靶向药。一直到PARP抑制剂的出现。除去在具有家族史的患者身上检测到BRCA基因突变外，在一些散发的乳腺癌患者身上也能检测到BRCA基因突变。

PARP抑制剂的出现让上述患者有了靶向药，但是后面还是会出现耐药的问题，后面的研究证实这种耐药的发生可能是因为癌细胞逆转了BRCA或HR基因功能，从而消除了对PARP途径的依赖。为了研究这个耐药的机制，科学家就在具有BRCA基因突变的缺陷的肿瘤小鼠里开展了研究，结果确实是如前人的研究那样先是PARP类靶向药管用，后面耐药。但是他们发现耐药的癌细胞在体外还是对PARP靶向药敏感，后面他们找到了是肿瘤微环境的原因，进而发现了FLT1这个基因过量表达在做坏事。对于后面的解决办法，他们也给出了使用目前获批的靶向药阿昔替尼。

参考文献刊例示意图

一、如何缓解PARP类靶向药的耐药？

这是一项发布在《EMBO Molecular Medicine》杂志上的研究，研究的机构是来自美国哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的科学家，研究负责人Swarnali Acharyya 表示：“到目前为止，奥拉帕利等PARP类靶向药的疗效并不持久，有时疗效会持续6个月，有时会更长，但几乎所有的患者最终都会复发，所以需要找出原因。”

与其他的研究类似，他们也是在动物模型开始临床试验，当携带BRCA突变的小鼠的肿瘤最开始对药物敏感，但是后面就出现了耐药。一个很有趣的发现是将耐药的癌细胞从肿瘤里取出来，在体外使用PARP药物抑制剂就导致了癌细胞的死亡。问题就是肿瘤的微环境，这里涉及到一个名为FLT1的蛋白，这种蛋白过量表达会促进癌细胞生长并驱赶抗癌T细胞。

pFLT1 高表达影响肿瘤患者从PARP治疗获益

如上图所示，FLT1这个基因的过量表达导致了PARP类药物的耐药，当研究人员使用一种名为阿昔替尼（axitinib）的药物阻断FLT1的受体时，PARP类药物会再次起作用，杀死了对PARP耐药的肿瘤。

二、联合治疗可取吗？

研究者表示，人类的乳腺癌或卵巢癌可能以同样的方式产生耐药性，因为发现FTL1表达高的患者使用PARP药物的起效概率低，而且很容易出现耐药。所以将PARP类靶向药与阿昔替尼联合可以让耐药癌细胞更加敏感。也可能会让一开始对PARP药物不敏感的患者起效。由于阿昔替尼已经获得了FDA批准，因此上述研究成果估计很快能在人体开展临床试验。

参考文献：

Yifan Tai et al, FLT1 activation in cancer cells promotes PARP-inhibitor resistance in breast cancer, EMBO Molecular Medicine (2024).

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