系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫疾病，其诊断和治疗均很复杂。狼疮性肾炎（LE）是系统性红斑狼疮最常见和最严重的表现之一，约有35%~60%的患者会出现狼疮性肾炎。系统性红斑狼疮的标准治疗策略有免疫调节剂、免疫抑制剂和免疫疗法，但均无法治愈疾病，也不能解决导致系统性红斑狼疮的根本原因。

考虑到系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的疾病严重程度与长寿命浆细胞上表达的BCMA表面抗原增加有关，其可能是具有潜力的治疗靶点。与CD19+细胞群不同的是，CD19-长寿浆细胞存在与骨髓中，而抗双链DNA（dsDNA）是由CD19+或CD19-细胞群所产生。若能同时靶向CD19和BCMA，能否提高系统性红斑狼疮的治疗效果呢？

近期，Annals of Rheumatic Diseases发表一项研究，表明同时靶向CD19和BCMA的复合CAR-T细胞疗法（cCAR），有望诱导和消除体内系统性红斑狼疮自身抗体细胞类型，解决导致系统性红斑狼疮的“根本原因”，安全有效。

截图来源：Annals of Rheumatic Disease

这是一项开放标签、单臂、1期临床试验。研究人员纳入了年龄16~65岁的经病理活检确认的Ⅲ~Ⅴ类狼疮肾炎患者，并观察入组患者输注CAR-T细胞后的安全性和毒副作用。首先看患者1和患者2的治疗效果：

• 治疗6个月，观察到B细胞恢复到正常范围，系统性红斑狼疮病情活动程度（SLEDAI-2K）评分降至0分；

• 治疗12个月，体内已检测不到自身抗体；

• 两位患者分别在治疗46个月和25个月时，达到了系统性红斑狼疮无症状和无药物缓解（即无需使用免疫抑制剂或糖皮质激素）；

输注cCAR后，2例患者均无需药物治疗，也未发生治疗相关感染或长期免疫功能不全的问题，这意味着B细胞和体液免疫已在体内“重建”。文章表示，基于患者1和患者2良好的治疗效果和安全性特征，机构审查委员会（IRB）批准了后续使用cCAR治疗狼疮性肾炎的临床试验。

患者3~13（狼疮性肾炎）：

• 治疗后2~6个月，B细胞恢复到正常水平；

• 治疗3个月时，SLEDAI-2K评分从基线的10.6分，降至2.7分，肾功能显著改善;

• 随访46个月时，达到了无症状和无药物缓解。

安全性方面，13例患者均表现出良好的耐受性，有1级或更低的细胞因子释放综合征伴有轻度发热，经对症治疗后好转。研究人员未观察到CAR-T细胞相关脑病或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。

总之，本次研究证实这款同时靶向CD19和BCMAcCAR治疗表现出令人惊喜的疗效和安全性，所有患者在输注cCAR后2~6个月内B细胞即可完全恢复正常水平。

需要说明的是，虽然CAR-T治疗系统性红斑狼疮已经取得了一定进展，但仍多处于临床前期研究阶段，还有待更多临床探索，以造福更多的患者。此外，除系统性红斑狼疮外，CAR-T多靶向治疗在其他疾病方面也获得了一定进展，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，主要为临床前（4项）、临床1期（12项）或临床1/2期（4项），我们为读者整理了临床1期相关在研疗法进展（盘点截止日期2024年7月8日）。

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。如有遗漏，欢迎补充。

参考资料

[1] Wang W, He S, Zhang W, et al. BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 22 May 2024. doi: 10.1136/ard-2024-225785

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