遗传性痉挛性截瘫(Hereditary Spastic Paraplegias,HSPs)是一组由80多种疾病组成的遗传异质性疾病,其特征是由皮质脊髓束功能障碍引起的进行性痉挛和下肢无力。其中一种罕见的复杂型54型痉挛性截瘫（SPG54），由DDHD2基因的双等位基因突变所引起。DDHD2属于细胞内磷脂酶A1（PLA1）家族，是中枢神经系统中主要的三酰甘油水解酶。敲除DDHD2基因小鼠大脑组织甘油三酯（ TG）水平显著升高，促进脂滴形成。

2025年7月1日威尔康奈尔医学院Timothy A. Ryan团队在Nature Metabolism杂志发表文章揭示抑制神经元活性或抑制DDHD2活性形成的脂滴可作为大脑突触功能的重要能量储备。

1 抑制突触处DDHD2引起脂滴形成

原代神经元DDHD2蛋白分布在轴突末端部位，并且与突触结构标志物发生共定位。进一步利用免疫荧光实验发现DDHD2蛋白分布在小鼠整个海马区域，靠近线粒体和溶酶体，并且与突触结构发生共定位。小鼠在接受DDHD2选择性抑制剂处理KLH45后大脑TG水平显著升高。离体细胞实验发现KLH45可特异性引起神经元突触结构上的脂滴形成，并且脂滴出现在邻近线粒体周围的突触结构上。KLH45处理并不引起星形胶质细胞脂滴形成，也不影响线粒体密度。

通过质谱分析发现KLH45诱发形成的脂滴主要成分为TG。在神经元培养实验中加入单不饱和脂肪酸或者饱和脂肪酸后均可显著增加脂滴的形成，这些结果表明激活突触处的DDHD2通过维持甘油三酯合成与消耗之间的动态平衡，防止脂滴过度积累。

图1、抑制DDHD2活性特异性促进脂滴出现在邻近线粒体周围的突触结构

2 突触来源的脂滴维持突触局部线粒体ATP生成

TG储存于脂滴中，作为葡萄糖供应受限时的替代能量来源。脂肪酶是甘油三酯水解所必需的，在细胞质中转化为游离脂肪酸。随后，这些脂肪酸分子被转化为脂肪酰辅酶A，并通过线粒体肉碱棕榈酰转移酶（CPTs）输送至线粒体基质进行氧化。研究人员通过荧光标记技术追踪到KLH45诱发形成的脂滴可运输到线粒体，抑制KLH45或使用CPT抑制剂后均能阻断这一运输过程。利用河豚毒素(TTX)抑制神经元活性后神经元胞体和分支脂滴形成增多，并能减少脂滴运输到线粒体。利用标记线粒体ATP荧光探针发现在快速清除葡萄糖后神经元轴突线粒体ATP释放显著减少，在抑制CPT后可进一步加重ATP释放的减少，表明轴突线粒体能够在完全缺乏葡萄糖的情况下，能够利用脂滴来源的脂肪酸维持线粒体ATP生成。

图2、突触来源的脂滴维持突触局部线粒体ATP生成

3 来源于脂滴的脂肪酸可作为替代能量来源

维持突触囊泡回收

神经末梢具有很高的、与电活动无关的静息代谢能量需求，突触囊泡（SV）是其能量能耗的主要来源。在充足葡萄糖供应下，电刺激下可促进神经末端突触囊泡蛋白回收，去除葡萄糖后突触囊泡蛋白回收显著减少。在没有葡萄糖供应下接受KLH45处理后神经末端突触囊泡蛋白回收也增强。然而，在葡萄糖供应下KLH45并无影响神经末端突触囊泡蛋白回收，表明来源于脂滴的脂肪酸可作为替代能量来源维持突触囊泡回收。

冬眠是一种动物为在恶劣环境中生存显著降低代谢率和体温的节能状态。小鼠在接受注射CPT抑制剂或KLH45处理后核心体温迅速下降3℃，引起冬眠样行为。

图3、来源于脂滴的脂肪酸可作为替代能量来源维持突触囊泡回收

总结：

本文利用原代神经元发现抑制神经元活动或阻断DDHD2引起神经末梢处脂滴的积累，源自该脂滴的脂肪酸以活动依赖性方式进入线粒体，驱动局部线粒体ATP的产生。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s42255-025-01321-x

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