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编者按
间歇治疗是针对慢乙肝临床治愈的一种个体化治疗策略,即慢乙肝患者HBsAg下降进入平台期后,将聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)停用12-24周后,再重新开始使用,通过恢复机体的免疫功能来追求临床治愈。这一治疗策略已被证明有利于HBsAg清除,但平台期发生的机制和间歇性治疗有效性的机制尚不明确。
已知PEG IFNα可调节机体的免疫功能,那么,平台期是否与机体免疫功能的变化相关?进入平台期时,机体的免疫功能又会发生哪些动态变化?近期,谢尧教授和李明慧教授团队发表的一项横断面研究结果表明,慢乙肝患者HBsAg缓慢下降的平台期的出现与树突状细胞(DC)的亚群变化,尤其是CD141/CD1c双阴性髓系树突状细胞(DNmDC)的频率降低和成熟受损有关。
研究方法
本研究为一项分析性横断面研究,收集2021年10月至2022年10月就诊于北京地坛医院肝病二科的慢乙肝患者,可入组以下三个组别之一:①从未接受过抗病毒治疗的患者,即自然史组(NH组);②接受过一线NAs治疗≥48周的慢乙肝患者,即NAs治疗组(NA组);③接受PEG IFNα治疗(联合或不联合NAs)并进入HBsAg缓慢下降平台期(定义为血清HBsAg较上次[间隔≥12周]的随访时间点下降<0.5 log10 IU/mL)的慢乙肝患者(P组)。
收集入组患者的人口学、流行病学和临床数据,并采集外周血,使用流式细胞技术检测DC相关指标,包括:mDC(髓系树突状细胞)/淋巴细胞和单核细胞(%)、pDC(浆细胞样树突状细胞)/淋巴细胞和单核细胞(%),分别表示外周血淋巴细胞和单核细胞中pDC和mDC的比例,其中mDC又分为mDC1、mDC2和CD1c/CD141双阴性mDC(DNmDCs);DC表面共刺激分子CD40、CD80、CD86和CD83的平均荧光强度(MFI),用于反映DC的功能。
患者特征
共纳入143例患者(男性79例,女性64例),其中,NA组47例(男性30例,女性17例),NH组49例(男性18例,女性31例),P组47例(男性31例,女性16例)。三组之间的性别构成、年龄分布、HBsAg水平、HBeAg水平、HBV DNA水平、ALT水平和AST水平均有显著差异,对于以上变量,经两两比较后,使用Bonferroni法校正显著性水平。
表1 三组患者之间的临床特征比较
研究结果
01 经PEG IFNα治疗进入平台期的慢乙肝患者的DNmDC频率降低
研究者将DC的不同亚型在淋巴细胞和单核细胞中所占比例进行三组间比较后,如存在组间差异,再分别对校正后的显著性水平进行两两比较,结果总结见表2。可以看出,P组的mDC比例与其他两组患者相比均有明显降低,这其中又以DNmDC的降低为主。
表2 三组患者之间不同亚型DC细胞占淋巴细胞和单核细胞比例的比较结果
图1 三组间DC细胞亚型频率的比较
* P < 0.05,** P < 0.01,*** P < 0.001
02 经PEG IFNα治疗进入平台期的慢乙肝患者的DNmDC成熟受阻
除了DC频率上的比较,研究者同样对三组患者不同亚型DC表面的共刺激分子CD86、CD83、CD80、CD40的表达水平进行了比较,结果总结见表3。可以看到,P组患者的DNmDC上CD86的表达显著低于其余两组,而CD83的表达显著强于其余两组。值得注意的是,CD86是DC成熟的标志之一,可通过与T细胞表面的配体结合,提供刺激信号,促进T细胞的活化、增殖和分化;CD83虽然也是DC成熟的特异性标志物,但它在激活T细胞中起到的作用尚不明确,目前发现CD83可促进DC上CD86的表达,并对抗IL-10介导的CD86的降解。谢尧教授团队的既往研究已发现,在PEG IFNα治疗24周后,HBsAg未清除患者的IL-10水平明显高于HBsAg清除的患者(参考文献2),因此在本次研究中,研究者推测,P组患者IL-10的增加在抑制单核细胞向DC分化的同时,驱使已有的CD86降解,通过类似于反馈调节的机制促使CD83高表达,最终导致CD86的显著减少和CD83的显著增加,而在这一过程中,DNmDC的正常成熟过程也受到了阻碍。
表3 三组患者之间不同亚型DC表面共刺激分子平均荧光强度(MFI)比较结果
图2 三组间DNmDC表面共刺激分子MFI的比较
* P < 0.05,** P < 0.01,*** P < 0.001
表4 三组外周血淋巴细胞和单核细胞中DC亚型比例及DC表面共刺激分子MFI的比较
肝霖君有话说
PEG IFNα间歇治疗策略是目前乙肝临床治愈研究中的热点和难点问题。本研究中,研究团队重点探索了CD141/CD1c双阴性髓系树突状细胞(DNmDC),并推测DNmDC很可能是CD16+ DC。CD16+ DC已被证明具有促炎性,是抗原特异性T细胞反应的有效诱导物,可以有效激活初始CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞,并可以在脂多糖(LPS)的刺激下产生大量促炎细胞因子,在诱导和放大炎症反应中发挥重要作用,是具有强大免疫调节作用的DC亚型。本研究发现,经PEG IFNα治疗进入平台期的慢乙肝患者不仅DNmDC频率较另外两组明显降低,其成熟度同样出现受损。既往对PEG IFNα治疗进入平台期机制的研究主要着眼于T细胞表型及功能的改变,已有研究发现PEG IFNα长期治疗可能会导致以PD-1表达上调为主要特征的CD8+ T细胞的耗竭,并使激活的HLA-DR+CD38dimCD8+ T细胞逐渐分化为HLA-DR+CD38hi亚群,提示其杀伤功能受损。本研究则主要关注另一类重要的、在固有免疫和适应性免疫中间起到重要桥梁作用的细胞——树突状细胞,探究其亚群和功能在患者进入平台期时发生的变化,进一步填补了平台期机体免疫功能变化的机制,可对干扰素间歇性治疗策略的完善提供更多的学术支撑,以让更多的慢乙肝患者获益。
参考文献:
1.Liu Y, Wang S Y, Jiang T T, et al. Relationship between Phenotypic Changes of Dendritic Cell Subsets and the Onset of Plateau Phase during Intermittent Interferon Therapy in Patients with CHB[J]. Biomedical and Environmental Sciences, 2024, 37(3): 303-314.
2.Li M, Zhang L, Xie S, et al. Dynamic changes of cytokine profiles and virological markers associated with HBsAg loss during peginterferon alpha-2a treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 892031.
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