继发性中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)是一种罕见但预后较差的疾病，常发生于首次复发后的一年内，提示未检测到的中枢神经系统受累可能从诊断开始就存在。与中枢神经系统受累高风险相关的临床因素包括非生发中心表型、MYC和BCL2蛋白过表达、MYC和BCL2重排高级别B细胞淋巴瘤、皮肤腿型DLBCL和特异性结外部位（如骨髓、睾丸、子宫、肾脏、肾上腺或乳房等）。然而，引发中枢神经系统传播的基因组驱动因素尚不清楚。

2018年，两项研究实施了多平台基因组分析，将DLBCL细化为生物学上不同的cluster。其中C5和MCD (MYD88和CD79b)（两者多与ABC-DLBCL表型相关）的基因组特征似乎与结外趋向性有关，包括中枢神经系统播散。随后一项研究关注与中枢神经系统传播相关的基因组特征，发现PIM1(38%)是最常见的突变基因，其次为MYD88和KMT2D(31%)。此外与既往研究类似，SCNSL富集MCD相关基因。

近日Wright等于《Haematologica》发文，对41例EBV阴性SCNSL患者进行了全面的基因组分析，包括靶向panel测序、拷贝数分析及细胞起源和免疫基因特征的基因表达谱分析。分析前作者进行假设：与未累及中枢神经系统的系统性DLBCL NOS相比，中枢神经系统播散患者在分子上类似于原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。在41例活检中，36例诊断时活检，5例复发时活检，大多数来自全身(83%)而非中枢神经系统(17%)。SCNSL样本的基因表达谱显示生发中心(48%)占主导地位，其次为活化B细胞(34%)。只有1例配对活检可用，即包括全身(诊断时)和中枢神经系统(复发时)，因此无法对室间肿瘤空间异质性和一线免疫化疗后克隆演变进行有力分析。通过对中枢神经系统传播病例的基因组检测，作者发现B细胞受体信号(MYD88，主要是L265P和CD79b)的常见突变与抗原呈递和免疫监视(CD58, B2M, CIITA和MHC)和肿瘤抑制基因(TP53和CDKN2A)的功能丧失有关，而PDL1/PDL-2突变则不常见。

该研究证实SCNSL与PCNSL具有相似之处，包括慢性活化B细胞受体和NF-kB信号，以及抗原呈递和免疫监视中富集畸变（包括MHC、CD58、CIITA和B2M功能缺失），但两者仍存在较大差异；SCNSL中上述异常特征不太常见，从而强调其基因组异质性。作者将中枢神经系统侵袭的风险归因于该人群中MYC重排和抗原呈递/免疫监视异常的发生率较高，但还需要更大的合作努力来解码SCNSL的基因组组成。

根据上述研究结果的基本原理，先前在PCNSL中评估的类似疗法需要在SCNS中重新评估，例如使用BTK抑制剂。举例来说，TEDDI-R(伊布替尼联合替莫唑胺、依托泊苷、脂质体阿霉素、地塞米松和利妥昔单抗)在伊布替尼应答的SCNSL患者中取得高达96%的初步总体缓解率和71%的完全缓解率，特别是富集MCD的患者。与PCNSL的研究结果[9p24.1 (PD-L1/PD-L2)经常发生结构变异]相反，本研究仅5%的SCNSL患者中发现异常。该结果与检查点抑制剂在系统性DLBCL中缺乏疗效有关，在中枢神经系统侵袭的患者中也可能有类似结果。

改善SCNSL患者预后的最佳策略在很大程度上仍是未知，其药物开发缺乏重大进展的一个重要原因在于对与该事件相关的潜在生物学机制缺乏基本的了解。Wright等开展的这项研究代表着对SCNSL的理解向前迈进了一步，并有机会制定治疗策略来克服目前的结局。

参考文献

1.Joel Wight, Piers Blombery, Jennifer Lickiss, Melinda Burgess, Clare Gould, Adrian Minson,Fiona Swain, Muhammed B. Sabdia, Maher K. Gandhi, Andrew Birchley, Colm Keane, and Eliza A. Hawkes.Systemic diffuse large B-cell lymphoma involving the central nervous system have high rates of defective antigen presentation and immune surveillance.Haematologica. 2024 Mar 21. doi: 10.3324/haematol.2023.284600

2. Alvaro J. Alencar and Juan Pablo Alderuccio.Not all central nervous system lymphomas are created equal.Haematologica. 2024 Apr 18. doi: 10.3324/haematol.2024.285388

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