研究背景

BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤中显示出良好的疗效，理论上，BTK 抑制剂与利妥昔单抗和来那度胺的组合可能是治疗复发/难治性 (R/R) B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的有效方案。一项评估依布替尼、利妥昔单抗和来那度胺联合治疗 R/R 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 患者的试验显示出良好的疗效，ORR 为 44% ，但也有相当大的毒性，导致几名患者停止治疗。相比之下，第二代 BTK 抑制剂 acalabrutinib 可以作为该组合的替代部分，以最大限度地降低毒性，因为与伊布替尼相比，它对 BTK 的选择性有所提高。

在这项前瞻性、开放标签、单组 II 期研究中，我们评估了阿卡替尼、利妥昔单抗和来那度胺联合方案（R2A 方案）对 R/R B 细胞 NHL 患者的疗效和安全性。

研究方法

这是一项前瞻性、开放标签、单臂 II 期研究，评估了阿卡替尼、利妥昔单抗和来那度胺联合方案的有效性和安全性。治疗周期包括第1-28天，其中利妥昔单抗 375 mg/m2 在第 1 天静脉注射，来那度胺 20 mg 从第1天到21天口服，每天一次，阿卡替尼100 mg从第1天到28天口服每天两次。如果在此期间疾病没有进展，则每四个星期重复一次周期，最多六个周期。那些对 R2A 方案（定义为 PR 或 CR）有反应并完成联合治疗的 6 个周期的患者将接受阿卡替尼单药治疗维持治疗长达1年。

本研究的主要结果是客观缓解率，定义为根据Lugano标准客观缓解为 PR 或 CR 的患者比例。次要结局包括 CR 率、DoR、PFS、OS 和治疗相关的不良事件。

纳入标准：

入组诊断为DLBCL（包括GCB型和nGCB型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、转化性滤泡淋巴瘤以及伴有richter转化的小淋巴细胞淋巴瘤的患者。如果患者不适合自体干细胞移植，则他们应该是经历过至少一种治疗后的复发或难治性肿瘤；如果他们是自体干细胞移植的候选者，则应该是经历至少两种治疗的复发或难治性肿瘤。先前的治疗应包括基于抗CD20的化疗。中枢神经系统受累的患者也可以入组。

研究结果

2019年7月11日至2021年1月26日，来自韩国来自12个中心的66名患者入组并接受了治疗，入组患者的平均随访时间为 9.1 个月。总体患者的ORR 为 54.5%（95% CI 42.4%–66.4%）。CR 率为 31.8%（95% CI 21.4%–43.9%）。非生发中心 B 细胞 (nGCB) 型 DLBCL 患者和生发中心 B 细胞 (GCB) 型 DLBCL 患者的 ORR 和CR率差异无统计学意义（p  = 0.179）。从开始治疗到缓解的中位时间为2.0个月（范围 1.0-13.4 个月）。1年PFS 和OS率分别为 33.1% 和 67.5%。中位 PFS 为 4.4 个月（95% CI 3.5-11.6，图 1）。

图1.总体患者的PFS和OS

不良反应：

39 名患者 (59.1%) 经历了不良事件。22名患者出现血液学不良事件，其中最常见的是中性粒细胞减少症，其次是血小板减少症。27名患者出现其他不良事件，其中皮疹最常见，其次是瘙痒。3级及以上毒性主要是血液学毒性，也有一些是其他毒性。这些毒性是可以控制的，并且没有发生相关死亡。由于血液学毒性，18名患者延迟治疗，4名患者减少剂量。一名患者出现药物反应，伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征。目前尚不清楚这些症状是由药物还是疾病进展引起的。然而，研究人员认为进一步服用研究药物不会使患者受益，因此患者随后退出研究。

研究结论

总之，阿卡替尼、利妥昔单抗和来那度胺的组合是 R/R B 细胞 NHL 可接受的治疗方案，且毒性可耐受。需要进一步的研究来评估类似组合的协同功效。

参考文献

[1] Park C, Lee HS, Kang, Koh Y. Combination of acalabrutinib with lenalidomide and rituximab in relapsed/refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma: a single-arm phase II trial. Nat Commun. 2024 Mar 30;15(1):2776. doi: 10.1038/s41467-024-47198-4. PMID: 38555311; PMCID: PMC10981676.

Tags： 阿卡替尼与来那度胺和利妥昔单抗联合治疗复发/难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤：一项单臂 II 期试验