肺癌是我国发病率和病死率较高的恶性肿瘤，按组织学类型不同分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non‑small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC约占 85%。近十余年来，靶向治疗和免疫治疗药物的研发及临床应用极大地改善了晚期 NSCLC的生存现状。因此，基于分子标志物筛选靶向治疗和/或免疫治疗的潜在获益人群显得尤为重要；准确、快速、全面地对NSCLC患者进行分子检测是其后续临床精准治疗的关键。

针对基因检测在肺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.与早期NSCLC复发风险相关的分子生物标志物有哪些？2.早中期NSCLC EGFR突变率如何？若检出有哪些临床意义？3.EGFR ex20ins突变推荐哪种检测方法，治疗方案有哪些最新进展？4.伊鲁阿克一线适应症获批，对中国ALK阳性NSCLC患者有何影响？5.哪些NSCLC患者需要进行PD-L1检测？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了天津医科大学总医院——赵青春教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.与早期NSCLC复发风险相关的分子生物标志物有哪些？

赵青春教授：

目前手术切除仍是局限期非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的治疗方法，但仍有很多患者在术后5年内出现局部复发或远处转移。随着分子检测的不断发展，已发现了多种可能在NSCLC中具有预测复发风险的分子生物标志物。2022 年发表的《基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识》指出，EGFR常见突变中，与携带EGFR L858R突变的患者相比，携带EGFR 19Del的患者术后复发风险更高（2A级）；ALK重排/融合阳性患者术后预后更差（2A级）；KRAS突变为潜在的NSCLC不良预后因素（2B级）；MET扩增是NSCLC术后的独立不良预后因素（1A级），小样本研究提示MET外显子14跳跃突变同样是不良预后因素（2A级）；TP53突变可能是NSCLC术后不良预后因素，且不能从辅助化疗中获益（2B级）。另外，专家共识指出，早期NSCLC患者行根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行更密切的随访管理并考虑更积极的干预策略。此外，也有研究显示，PD-L1表达为可切除NSCLC预后不良的指标。因此，对于早期NSCLC患者也应该进行NGS多基因检测和PD-L1表达检测，以整合用于肺癌患者术后的复发风险分层。

绘真：2.早中期NSCLC EGFR突变率如何？若检出有哪些临床意义？

赵青春教授：

有研究显示，亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性率与晚期相似，均为 50% 左右，其中约 90% 的敏感突变为19del和21号外显子L858R点突变。与野生型和其他突变型肺癌相比，EGFR突变型NSCLC的肿瘤细胞往往具有独特的生物学特性和药物敏感性。研究显示，EGFR突变IB-IIIA期患者的 5 年无病生存率仅为 37%，且EGFR突变的肺腺癌具有显著的颅内、骨转移的发生风险，表明切除后的EGFR突变NSCLC患者的复发风险很高，且预后差。因此针对EGFR突变早中期NSCLC患者制定特定的治疗策略十分必要。基于ADAURA研究的初步结果，FDA以及NMPA先后批准奥希替尼用于EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。2023 年ASCO会议公布了ADAURA研究的 5 年OS数据，奥希替尼辅助治疗在II-IIIA期和IB-IIIA期总人群中均取得确证的OS获益。另外奥希替尼用于II-IIIB期EGFR突变可切除肺腺癌新辅助治疗的NEOS研究更新结果显示，客观缓解率达 71.1%，R0切除率达 94%。这些数据足以证实，奥希替尼确实为围手术期、EGFR敏感突变、早中期NSCLC患者带来了生存获益。在国内获批的辅助靶向治疗药物还有埃克替尼，单药用于II-IIIA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。CSCO指南也明确推荐，术后II-III期非鳞癌进行EGFR突变检测，指导辅助靶向治疗。此外，奥希替尼和埃克替尼术后辅助治疗适应证也已纳入 2023 国家医保目录。

绘真：3.EGFR ex20ins突变推荐哪种检测方法，治疗方案有哪些最新进展？

赵青春教授：

EGFR 20外显子插入（ex20ins）突变是EGFR的第三大突变，约占EGFR突变NSCLC患者的 13%，其恶性程度高，异质性强，亚型达 100 多种且不同插入位点亚型临床获益不同，患者预后差。《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版）》指出，在NSCLC的个体化精准治疗模式下，不同基因检测方法对EGFR ex20ins突变检出率存在明显差异，PCR检测对EGFR ex20ins突变亚型的漏检率高达 50%，NGS几乎能够全面覆盖EGFR ex20ins突变的不同亚型，推荐优先采用NGS作为该基因的检测手段。NCCN指南推荐埃万妥单抗用于EGFR ex20ins突变晚期或转移性NSCLC患者的一线和后线治疗。另外，2023 年 8 月，国内NMPA批准舒沃替尼用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者；2023 年 10月，美国FDA授予伏美替尼用于EGFR ex20ins突变的晚期或转移性NSCLC一线治疗的突破性疗法认定。此外，其他靶向药物，如zipalertinib（齐帕勒替尼，CLN-081，TAS6417），在临床研究中也展示出良好的疗效和可接受的安全性。

绘真：4.伊鲁阿克一线适应症获批，对中国ALK阳性NSCLC患者有何影响？

赵青春教授：

2023 年 6 月，伊鲁阿克首次获批上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。仅时隔半年，伊鲁阿克顺利进入 2023 年国家医保目录，患者可及性得到提高。2024 年 1 月，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性NSCLC在中国获批上市，从二线治疗到一线治疗，为更多患者带来了新选择。此次获批是基于 3 期INSPIRE研究结果，伊鲁阿克在治疗ALK阳性NSCLC中展示出了超过 2 年的PFS，预示着伊鲁阿克在未来临床应用中将为此类患者带来更高的生存获益。值得强调的是，伊鲁阿克的I-III期临床研究入组患者均来自中国，因此，伊鲁阿克的使用剂量、有效性以及安全性数据更能直接反映中国患者的真实情况，对中国患者的临床应用具有更直接、更贴合临床实际的指导意义。此次伊鲁阿克一线治疗适应症正式获批，将为中国ALK阳性NSCLC患者提供更精准、更有效、更优的治疗选择。

绘真：5.哪些NSCLC患者需要进行PD-L1检测？

赵青春教授：

近年来，随着针对程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂在中国获批的NSCLC适应证逐步增多，尤其是辅助免疫治疗及新辅助免疫治疗在临床实践中的不断应用，PD-L1免疫组织化学检测（IHC）适用人群也随之有所变化。对于晚期NSCLC患者，检测PD-L1表达可指导免疫治疗。其中，针对驱动基因阴性的晚期NSCLC，CSCO指南根据PD-L1表达水平，推荐了不同的一线和二线免疫治疗方案。此外，《非小细胞肺癌PD-L1表达临床检测中国专家共识（2023版）》指出，PD-L1表达可作为晚期NSCLC患者帕博利珠单抗单药及阿替利珠单抗单药一线治疗的伴随诊断，且PD-L1表达水平越高，患者总生存获益越明显。同时，专家共识推荐手术后IB-IIIA期的NSCLC患者进行PD-L1检测，以指导后续免疫辅助治疗；建议新辅助免疫联合化疗的NSCLC患者，术前进行PD-L1免疫组织化学检测。由此可见，无论是早中期还是晚期NSCLC患者，均应进行PD-L1表达检测，指导免疫检查点抑制剂的应用。

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