生物钟，即生物体内自然循环的24小时周期振荡，广泛存在于真核生物中。研究表明，生物钟基因的功能异常与癌症风险密切相关。生物钟的功能紊乱可能导致细胞增殖异常、凋亡和代谢失调，从而增加患癌的风险。

中南大学湘雅医院罗湘建教授团队在本刊发表了题为“The role of circadian clocks in cancer: Mechanisms and clinical implications”的综述，深入探讨了生物钟在癌症发病和进展过程中的作用机制，并阐述其在癌症预后评估和治疗靶点选择方面的潜在临床价值。通过深入研究生物钟对癌症的影响，有望为癌症的预防、诊断和治疗提供新的思路和方法。

1. 时钟基因与昼夜节律

时钟基因和昼夜节律是生物体内调控生理和行为功能的重要机制。昼夜节律是24小时内的自然周期性振荡，在真核生物中广泛存在。目前已报道了至少14个核心钟基因，它们形成了多个反馈环路，赋予分子钟固有的昼夜节律性。在这些核心基因的调控下，分子钟通过转录-翻译反馈环路（TTFL）调控昼夜节律，并与其他生理过程密切相关；它们的异常表达可能导致细胞的恶性转化。

2. 时钟基因与癌症

昼夜节律基因功能障碍是由单核苷酸多态性、基因缺失、表观遗传修饰及调控失衡引起，已被证实与癌症风险密切相关（图1）。在不同类型的癌症中，特定的时钟基因扮演着肿瘤抑制因子或肿瘤促进因子的角色。例如，在肺癌中，PERs、BMAL1和REV-ERBα被认定为肿瘤抑制因子；CLOCK和TIM则是肿瘤促进因子。在结直肠癌中，BMAL1被视为肿瘤抑制因子，TIM、CRY1和CLOCK则是肿瘤促进因子。在乳腺癌中，CRY2和BMAL1被认为是肿瘤抑制因子，REV-ERBα和TIM是肿瘤促进因子。在胃癌中，REV-ERBα被认为是肿瘤抑制因子，CRY1是肿瘤促进因子。在鼻咽癌中，BMAL1被认为是肿瘤抑制因子，TIM是肿瘤促进因子。在骨肉瘤中，CRY1被认为是肿瘤抑制因子。在口腔鳞状细胞癌中，PER1被认为起到重要的肿瘤抑制作用。

图1. 肿瘤中时钟基因调控机制的研究进展（原文中Figure 1)。

3. 时钟基因与肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）中包含了多种非肿瘤细胞组分，如成纤维细胞、巨噬细胞、免疫细胞、毛细血管和细胞外基质等，这些非肿瘤细胞组分与肿瘤细胞之间的相互作用被认为是肿瘤发生和发展的重要因素。时钟基因通过影响肿瘤细胞与微环境之间的相互作用，导致肿瘤细胞的昼夜节律性改变，进而加速肿瘤的发展。同时，生物钟的紊乱也可能导致肿瘤微环境的重塑，为肿瘤的生长提供有利条件。

4. 时钟基因与癌症代谢

时钟基因在调节癌细胞的代谢过程中也发挥着重要作用。它们通过与关键的代谢调节因子相互作用，影响肿瘤细胞的能量代谢和营养摄取。此外，REV-ERBs等时钟基因还参与脂代谢的调控，抑制多种脂肪合成酶的表达。然而，肿瘤细胞中的肿瘤相关因子也会影响时钟基因和代谢的相互作用，导致肿瘤细胞的时钟节律紊乱和代谢异常，从而促进肿瘤的生长和发展。

5. 癌症中的时间疗法（chronotherapy）

时间疗法是一种基于时钟节律的治疗策略，旨在最大限度地提高治疗效果并减少副作用。通过了解时钟基因在癌症发生和发展中的作用，可以为肿瘤的治疗提供新的思路。通过调节时钟基因，也可能影响肿瘤细胞的敏感性，从而提高肿瘤对治疗的反应。因此，时间疗法可能成为未来肿瘤治疗的重要方向。

6. 总结

生物钟基因的异常表达与多种癌症的发生、发展、治疗反应和预后密切相关。因此，研究生物钟基因的变异和表达水平可能为癌症临床诊断和预后预测提供新的生物标记物。此外，进一步生物钟基因与代谢酶、肿瘤微环境因子之间的相互作用网络，有助于深入理解生物钟在肿瘤发生和恶性转化中的作用，并为改进慢性化疗法的疗效提供理论依据。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001490

引用这篇文章：

Liu H, Liu Y, Hai R, Liao W, Luo X. The role of circadian clocks in cancer: Mechanisms and clinical implications. Genes Dis. 2023;10(4):1279-1290. 

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