自身免疫性疾病

当免疫系统错误地攻击身体自身的细胞和组织，导致慢性炎症和组织损伤时，就会出现自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的发病可能受到遗传和环境因素的综合影响。最近的研究强调了肠道微生物组在调节免疫反应和影响自身免疫性疾病的发展和进展方面的关键作用。例如，肠道微生物组的失调或微生态失调与类风湿性关节炎和多发性硬化症的发病机制有关。目前针对自身免疫性疾病的治疗方法，如免疫抑制剂，可以缓解症状，但通常不能根本性地解决这些复杂疾病。越来越多的证据表明，微生物代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs），可以影响免疫系统，并有助于自身免疫疾病的发展或调节。因此，这些发现突出了利用微生物代谢产物作为治疗剂，通过靶向潜在机制和调节免疫反应来治疗自身免疫性疾病的潜力。

作为药物的丁酸盐

丁酸盐是共生细菌产生的代谢产物，其对免疫细胞的免疫调节作用已被广泛研究，包括调节性T细胞、巨噬细胞和树突状细胞。然而，丁酸盐（尤其是丁酸钠，NaBut）作为一种药物的发展受到了丁酸盐口服生物利用度差的阻碍，这是因为丁酸盐在肠道中代谢迅速、效力低（因此需要高剂量）、气味和味道难闻（即使是与肠溶包衣或胶囊一起给药）。此外，丁酸盐的替代给药途径，如直肠内给药或连续静脉输注也对慢性疾病患者不可行。因此，亟需创新的丁酸盐递送方法，包括设计可以提高其全身生物利用度的前药。

基于丁酸盐的新型口服药物

在此，芝加哥大学Jeffrey A. Hubbell和Shijie Cao等人报道了，丁酸盐的口服生物利用度可以通过将其与丝氨酸进行酯化来提高。丝氨酸（l-Ser）是一种氨基酸转运蛋白，有助于产生的无臭无味的前药（O-丁酰基-l-丝氨酸，作者将其命名为SerBut）从肠道中逃逸，增强其全身吸收。在患有胶原抗体诱导的关节炎（类风湿性关节炎模型）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（多发性硬化症模型）的小鼠中，研究发现SerBut显著改善了疾病的严重程度，调节了系统和疾病相关组织中的关键免疫细胞群，并减少了炎症反应，同时也不影响对疫苗接种的整体免疫反应。因此，SerBut有望成为治疗自身免疫性和炎症性疾病的一种潜在药物。相关工作以“A serine-conjugated butyrate prodrug with high oral bioavailability suppresses autoimmune arthritis and neuroinflammation in mice”为题发表在Nature Biomedical Engineering。

【文章要点】

首先，作者通过在室温下使用三氟乙酸将l-Ser（一种很容易通过胃肠道转运蛋白吸收的必需氨基酸）与丁酰氯偶联来合成SerBut，产率达到了79%。这种结合有效地掩盖了游离NaBut或丁酸具有的难闻气味。此外，SerBut保留了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制活性（丁酸盐是一种常见的HDAC抑制剂）（图1）。即便SerBut的HDAC抑制活性略逊于丁酸钠，但SerBut可受到酶水解，依次释放丁酸盐，丁酸盐反过来可发挥更大的HDAC抑制作用。

图1 丁酸盐与丝氨酸共轭可保留丁酸盐的生物活性

通过与l-Ser偶联，SerBut与NaBut相比，在给药30 min后血液中的丁酸盐浓度可大大增加。进入血液后，SerBut就会遇到能够裂解酯键释放丁酸盐的水解酶。这些酶存在于各种组织中，在（1）肝脏中浓度特别高，这是因为其富含酯酶和蛋白酶，这与其在全身药物代谢中的关键作用有关；（2）血浆，其中循环酯酶可以作用于多种底物；（3）器官，如肾脏，具有高血流量和显著的酶活性。此外，丝氨酸部分可以被细胞膜上的氨基酸转运蛋白识别，在细胞内酶催化丁酸盐释放之前增强细胞摄取。因此，研究观察到，与NaBut治疗的小鼠相比，SerBut治疗小鼠的多个主要器官（包括脊髓和大脑）的丁酸盐水平升高（图2）。

图2 口服SerBut后的丁酸盐生物分布

研究还发现SerBut不仅提高了丁酸盐的系统生物利用度，还促进了其穿过血脑屏障（BBB），从而能够进入中枢神经系统（CNS）。在胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）小鼠模型中，SerBut治疗显示疾病进展显著减少，这与Treg细胞的系统性增加以及免疫调节性M2巨噬细胞与促炎性M1巨噬细胞的比例增加有关。在多发性硬化症的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，SerBut的预防性给药显著阻止了疾病的发展和严重程度，减少了脊髓中的免疫细胞浸润，上调了CD4+T细胞上的抑制性标志物如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），增加了Treg细胞，下调了脊髓引流淋巴结（SC-dLN）中各种髓细胞的激活标志物（图3）。更加有趣的是，作者还注意到SerBut的免疫调节作用是依赖于环境的，特别在炎症环境中有促进免疫稳态的作用。即SerBut在自身免疫性疾病模型如CAIA和EAE中诱导Treg诱导，但在健康小鼠或OVA接种小鼠中给药后没有诱导。这些差异可能归因于在这些条件下存在的不同免疫环境。在自身免疫环境中，以抗原或抗体刺激和细胞因子产生为特征的炎症环境可能更有利于将幼稚T细胞转化为Treg细胞以响应SerBut治疗。

图3 SerBut缓解EAE进展

结论与展望

在这项研究中，作者通过将丁酸盐与l-Ser偶联，开发了一种前药SerBut，并使用CAIA和EAE作为小鼠模型，研究了其在预防和治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症方面的潜力。在未来，这一前药策略需要更加细致的临床前和临床研究进行验证，以更好地了解SerBut在类风湿性关节炎、多发性硬化症和其他自身免疫性和炎症性疾病中的长期安全性和有效性。鉴于该研究显示了其广泛的免疫调节作用，探索SerBut在治疗更广泛的免疫相关疾病方面的潜力将具有重要的意义。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01190-x

Tags： 中国青年学者一作兼通讯！最新Nature大子刊：新型口服药，可抑制自身免疫性关节炎和神经炎症！