既往流行病学调查数据显示，抑郁症和阿尔茨海默病（痴呆症最常见类型）的发病率在性别之间存在差异（总体而言，女性患者数量要高于男性）。这表明，这两种疾病背后存在性别特异性生物学机制。女性在育龄期患抑郁症的风险最高；此外，女性在更年期后患阿尔茨海默病的风险会升高。

最新研究证据表明，内源性类固醇的暴露、外源性类固醇的使用以及遗传因素会影响女性的大脑和心理健康，并可能影响晚年阿尔茨海默病的发病风险。此外，抑郁症是阿尔茨海默病的已知危险因素，不过女性抑郁症通常与个体月经周期（如经前焦虑症）、怀孕（如围产期抑郁症）或更年期（如围绝经期抑郁症）的激素变化有关，这些亚型的抑郁症对阿尔茨海默病的发病风险有何影响尚缺乏相应的研究证据。

近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊The Lancet Diabetes & Endocrinology发表重要综述，指出雌二醇等性类固醇会影响女性大脑健康以及整个生命周期中抑郁症、阿尔茨海默病的发病风险。这两种疾病的风险程度与女性育龄期内源性和外源性类固醇的累积暴露程度密切相关。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

雌激素、黄体酮与女性大脑健康密切相关

性类固醇，如雌激素、雄激素和黄体酮，是可以对女性全身系统造成广泛影响的主要调节剂。虽然性类固醇主要在女性卵巢中产生，但其功能超出了生殖道，并可对免疫调节、骨量维持、血管功能和大脑功能造成影响。黄体酮和雌二醇是女性体内常见和强效的主要雌激素，对大脑具有神经营养和神经保护作用。此外，睾酮是一种有效的神经活性雄激素，具有神经保护特性，有助于调节大脑可塑性。睾酮可以通过雄激素受体发挥作用，也可以通过芳香酶转化为雌二醇后通过雌激素受体发挥作用。

性类固醇可以通过调节神经递质系统（例如血清素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸[GABA]）来影响神经元活动。综述强调，性类固醇受体在整个大脑中广泛表达，包括参与学习和记忆形成（例如海马）、情绪调节和动机（例如杏仁核）以及认知功能（例如前额皮质）的大脑区域。女性一生中性类固醇水平的变化与女性大脑的结构和功能变化有关，并可能影响女性对抑郁症和阿尔茨海默病的易感性。而除了整个生命周期内源性类固醇水平的变化之外，以激素避孕和更年期激素治疗形式摄入的外源性类固醇可能会进一步影响女性大脑和这两种疾病的发病风险。

综述强调，海马体在学习、记忆形成和情绪调节中发挥着重要作用，海马体形态的变化是抑郁症和阿尔茨海默病的标志特征。值得一提的是，海马体对性类固醇水平变化特别敏感。因此，了解内源性和外源性类固醇水平如何影响海马体，将有助于女性抑郁症和阿尔茨海默病风险机制模型的开发。

围绝经期或是预防阿尔茨海默病的关键机会窗

整体而言，当青春期性类固醇水平开始上升时，女性抑郁症的发病风险就随着增加。在整个生育年龄，性类固醇水平在月经周期、怀孕期间以及向更年期过渡期间的波动可能会使一些女性容易出现情绪障碍，从而增加临床抑郁症的发病风险。综述指出，与阿尔茨海默病相关的大脑变化在中年时期开始出现，恰逢更年期。迄今为止，更年期是研究最广泛的女性阿尔茨海默病特定风险因素，部分研究提出，围绝经期过渡期是预防阿尔茨海默病的关键机会窗口。

雌二醇总暴露时间越长，阿尔茨海默病风险或越低

据临床科研人员推测，雌二醇可以减少绝经前女性脑血管和代谢状态的衰老迹象。因此，当雌二醇水平在更年期过渡期间下降时，中枢神经系统和外周细胞加速老化的影响就会显现出来，并可能会增加患阿尔茨海默病的风险。

女性大脑是否能够适应更年期雌二醇水平的变化可能取决于许多因素，其中包括女性在育龄期间暴露于雌二醇的程度。部分脑成像研究表明，女性一生中累积雌二醇暴露量越高，患阿尔茨海默病的风险就越低。换言之，生育期（月经初潮与绝经之间的年龄间隔）越长、月经周期越多、更年期年龄越大，雌二醇的总体暴露时间也就越长，而这些都将可能降低阿尔茨海默病的发病风险。与此相对的是，自然的或药物引起的过早绝经，将导致女性生育期缩短，并有可能会增加患阿尔茨海默病的风险。

综述强调，女性暴露于雌二醇的程度进一步受到其生育史、外源激素摄入（以激素避孕或更年期激素治疗的形式）以及遗传的影响，所有这些因素都可能影响大脑健康和晚年阿尔茨海默病的发病风险。此外，内分泌和代谢紊乱（如多囊卵巢综合征）也会影响女性一生中性类固醇的暴露水平。整体而言，影响女性大脑健康和晚年阿尔茨海默病风险的其他重要因素包括整体健康状况、生活方式因素（例如饮食、营养和睡眠）以及健康的社会决定因素。

参考资料

[1] Claudia Barth et al, Sex steroids and the female brain across the lifespan: insights into risk of depression and Alzheimer's disease. The Lancet Diabetes & Endocrinology. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00224-3

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