前列腺癌（PCa）是男性中最常见的癌症，其中超过一半的患者会发生骨转移，特征是疼痛和致残的骨质增生性病变。尽管前列腺癌治疗取得了进展，但是治疗前列腺癌骨转移及其相关并发症仍然是一个重大挑战。

陆军军医大学Shiwu Dong/Jianmei Li教授团队联合深圳大学总医院Zhongyi Sun教授团队在本刊发表了题为“Antagonizing exosomal miR-18a-5p derived from prostate cancer cells ameliorates metastasis-induced osteoblastic lesions by targeting Hist1h2bc and activating Wnt/β-catenin pathway”的一项开创性研究，发现了一种改善PCa骨转移导致的骨质增生性病变的新方法，有可能彻底改变前列腺癌骨转移的治疗方式。

1. PCa骨转移成骨细胞性病变中miR-18a-5p表达升高

研究首先发现，与对照组相比，PCa骨转移患者的骨微环境中miR-18a-5p的表达显著增高。这一发现在PCa骨转移细胞系中得到了进一步的证实，特别是在C4-2B和PC-3细胞系中，miR-18a-5p的水平明显高于正常的永生化前列腺细胞系WPMY-1（图1）。这一发现突出了miR-18a-5p在PCa骨转移成骨细胞性病变发展中的潜在作用。

图1 miR-18a-5p在前列腺癌骨转移的成骨细胞性病变中过表达

2. 拮抗miR-18a-5p可抑制成骨细胞分化

研究者随后探究了拮抗miR-18a-5p对PCa细胞的影响。在体外，拮抗miR-18a-5p导致成骨细胞分化和活性的显著减少，这一点通过C4-2B和PC-3细胞实验得到了证实。在体内，抑制裸鼠体内植入的PCa细胞中的miR-18a-5p表达可使骨质增生性病变减少，骨组织体积比（BV/TV）和骨矿物质密度（BMD）降低。这些结果强调了靶向miR-18a-5p在PCa骨转移成骨细胞性病变中的治疗潜力（图2、3）。

图2 在前列腺癌细胞中拮抗miR-18a-5p可抑制成骨分化和成骨细胞性病变

图3 在前成骨细胞中拮抗miR-18a-5p抑制成骨细胞分化

3. miR-18a-5p靶向Hist1h2bc基因并激活Wnt/β-catenin通路

进一步的研究揭示了miR-18a-5p影响成骨细胞分化的分子机制。研究发现miR-18a-5p靶向Hist1h2bc基因，导致Wnt/β-catenin信号通路中的Ctnnb1基因上调，这一通路对成骨细胞的分化至关重要。研究证明miR-18a-5p激活了Wnt/β-catenin信号通路，促进了前成骨细胞的分化（图4）。

图4 miR-18a-5p靶向Hist1h2bc基因促进成骨细胞分化

4.通过外泌体将miR-18a-5p运输到前成骨细胞

研究还阐明了miR-18a-5p的细胞间传输机制。在PCa细胞中过表达的miR-18a-5p通过外泌体转移到前成骨细胞，这表明PCa细胞衍生的外泌体可调节成骨细胞活性，从而促进PCa骨转移中成骨细胞性病变的发展（图5）。

图5 前列腺癌细胞中表达的miR-18a-5p可经外泌体转运

5. Antagomir-18a-5p在PCa骨转移中的治疗效果

最后，研究评估了在PCa骨转移模型中antagomir-18a-5p的治疗效果。应用antagomir-18a-5p组小鼠显示出在生物力学特性、骨矿物质密度和减轻骨质增生性病变方面的显著改善。重要的是，antagomir-18a-5p在动物模型中被证实是安全的，在关键器官未观察到不良反应（图6）。

图6 Antagomir-18a-5p可治疗前列腺癌骨转移引起的成骨细胞性病变

总之，这项研究对miR-18a-5p在PCa骨转移中的作用进行了全面分析，并强调了其通过调节关键基因通路和细胞间信号传导机制，作为治疗成骨细胞性病变的潜能（图7）。这些发现为前列腺癌骨转移开辟了新的治疗途径。

图7 miR-18a-5p介导前列腺癌骨转移成骨细胞性病变的分子机制和治疗策略

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001933

引用这篇文章：

Zeng F, Zhao C, Wang R, et al. Antagonizing exosomal miR-18a-5p derived from prostate cancer cells ameliorates metastasis-induced osteoblastic lesions by targeting Hist1h2bc and activating Wnt/β-catenin pathway. Genes Dis. 2023;10(4):1626-1640.

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