首页 > 医疗资讯/ 正文
嘌呤能信号在炎症性肠病的发病机制中起因果作用。在嘌呤受体中,只有P2Y14R与溃疡性结肠炎患者黏膜活检的炎症评分呈正相关,但P2Y14R在溃疡性结肠炎中的作用尚不明确。
2024年3月7日,中国药科大学胡庆华及苏州大学李环球共同通讯(刘春晓为本论文的第一作者)在Nature Communications 发表题为“Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis”的研究论文,基于P2Y14R在实验性结肠炎小鼠肠上皮细胞中的过表达,本研究发现在肠上皮细胞中缺乏P2Y14R的雄性小鼠表现出更少的葡聚糖硫酸钠诱导的肠损伤。
机制上,P2Y14R缺失通过cAMP/PKA轴与Ripk1启动子结合,限制了cAMP反应元件结合蛋白的转录活性,从而抑制肠上皮细胞程序性坏死。在此基础上,研究设计了一种虚拟筛选和化学优化相结合的分级策略,开发了一种具有显著抗结肠炎作用的P2Y14R拮抗剂HDL-16。综上所述,该研究阐明了P2Y14R参与溃疡性结肠炎的一个未知机制,为炎症性肠病提供了一个有前景的治疗靶点。
炎症性肠病(IBD)分为克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),是慢性炎症性肠道疾病,涉及多种细胞类型的动态改变。在临床上,非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂已被批准用于治疗IBD,然而,长期使用这些药物会导致一系列副作用,包括自身免疫反应、病毒感染或肿瘤发生。因此,寻找新的IBD治疗有效靶点以及相应的治疗策略仍然是当务之急。
作为IBD的组织学标志,肠道炎症期间上皮屏障的破坏是由肠上皮细胞(IECs)的细胞死亡失调引起的,这可能会引发更多的IECs损伤,导致恶性循环。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡,由受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)驱动,后者磷酸化混合谱系激酶结构域样假激酶(MLKL)。磷酸化的MLKL寡聚化并转运到膜上,形成孔隙,最终破坏细胞膜的完整性。先前的研究发现,坏死性凋亡在IBD患儿中很活跃,并导致肠道炎症加剧。一致地,敲除MLKL后,葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IEC糜烂和结肠炎减轻,这表明IEC程序性坏死可能是实验性结肠炎的关键组成部分。特别是坏死性凋亡还通过损伤的质膜渗漏细胞内容物,促进级联反应,积极参与炎症反应。基于上述研究结果,抑制过度程序性坏死可能成为治疗IBD的新策略。然而,导致坏死性凋亡的基因失调在IBD中的作用仍未被探索。
越来越多的证据表明,嘌呤能信号转导及其受体系统广泛参与IBD的发展。一项关于 IBD中嘌呤基因失调谱的流行病学研究表明,59%的嘌呤基因在IBD中失调,但只有P2Y14R的表达与UC粘膜活检中的急性炎症评分呈正相关。此外,先前的研究已经确定P2Y14R及其内源性配体UDP-Glucose在许多炎症性疾病中起关键作用。尽管如此,UDPG/P2Y14R如何影响IBD的进展尚不清楚,需要进一步研究。
文章模式图(图源自Nature Communications )
大多数体内P2Y14R相关研究强调了P2Y14R的促炎功能,分布在免疫细胞,而P2Y14R也表达在实质细胞,包括上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞,可能参与细胞命运的决定。鉴于IECs稳态对IBD病理生理的重要性,研究了P2Y14R在以IECs坏死性凋亡为特征的实验性结肠炎动物模型中的作用。此外,研究利用肠类器官或肠上皮细胞系研究了P2Y14R在IEC程序性坏死中的作用和机制,设计并合成了一种高效、低毒的小分子P2Y14R拮抗剂,通过靶向P2Y14R,在激发阶段减少了IEC程序性坏死和DSS诱导的结肠炎。这些结果提示抑制P2Y14R可能是治疗UC患者的有效策略。综上所述,这些发现进一步证明了P2Y14R在IBD发病机制中的致病作用,为IBD提供了一种有前景的治疗策略。
参考消息:
https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x
- 搜索
-
- 1000℃李寰:先心病肺动脉高压能根治吗?
- 1000℃除了吃药,骨质疏松还能如何治疗?
- 1000℃抱孩子谁不会呢?保护脊柱的抱孩子姿势了解一下
- 1000℃妇科检查有哪些项目?
- 1000℃妇科检查前应做哪些准备?
- 1000℃女性莫名烦躁—不好惹的黄体期
- 1000℃会影响患者智力的癫痫病
- 1000℃治女性盆腔炎的费用是多少?
- 标签列表
-
- 星座 (702)
- 孩子 (526)
- 恋爱 (505)
- 婴儿车 (390)
- 宝宝 (328)
- 狮子座 (313)
- 金牛座 (313)
- 摩羯座 (302)
- 白羊座 (301)
- 天蝎座 (294)
- 巨蟹座 (289)
- 双子座 (289)
- 处女座 (285)
- 天秤座 (276)
- 双鱼座 (268)
- 婴儿 (265)
- 水瓶座 (260)
- 射手座 (239)
- 不完美妈妈 (173)
- 跳槽那些事儿 (168)
- baby (140)
- 女婴 (132)
- 生肖 (129)
- 女儿 (129)
- 民警 (127)
- 狮子 (105)
- NBA (101)
- 家长 (97)
- 怀孕 (95)
- 儿童 (93)
- 交警 (89)
- 孕妇 (77)
- 儿子 (75)
- Angelababy (74)
- 父母 (74)
- 幼儿园 (73)
- 医院 (69)
- 童车 (66)
- 女子 (60)
- 郑州 (58)