编者按

我国核苷经治慢乙肝患者众多，大家都期待可以安全停药，但大量的研究证实NA停药后复发率高，预后不良，需谨慎停药。

近期，我国台湾的一项多中心研究再次证实，恩替卡韦或替诺福韦酯长期治疗停药后累积临床复发率超50%，停药后随访期间HBcrAg < 1000 U/mL与临床复发风险显著降低有关，提示停药后监测HBcrAg的动态变化可能有助于指导临床。

研究方法

本研究为回顾性多中心队列研究，纳入于2011年7月1日至2022年1月31日期间在台湾地区多家医院接受核苷治疗并停药的慢乙肝患者并进行前瞻性随访，患者年龄大于20岁、核苷治疗前确诊为慢乙肝时间超过6个月、连续接受恩替卡韦或替诺福韦酯治疗至少2年、治疗结束（EOT）时检测不到HBV DNA且HBeAg阴性（治疗前HBeAg阴性慢乙肝患者最长治疗时间为3年；治疗前HBeAg阳性慢乙肝患者经核苷治疗实现HBeAg转阴后可巩固治疗1年）。

主要临床结局为临床复发（CR），定义为ALT > 2 × ULN（ALT ULN为40 U/L），且血清HBV DNA > 2000 IU/mL。

患者的基线特征

本研究共纳入203例停止核苷治疗的慢乙肝患者，中位年龄为49.8（IQR, 41.9 - 59.0）岁，76.8%（n = 156）为男性，中位治疗时间为36.9（IQR, 36.5 - 40.1）个月。治疗结束时血清HBsAg水平为2.7（IQR, 2.0 - 3.0）log₁₀ IU/mL，HBcrAg水平为3.0（IQR, 2.0 - 3.9）log₁₀ U/mL，停药后中位随访31.7（IQR, 16.7 - 67.1）个月。

患者的基线特征

研究结果

01 核苷停药后累积临床复发率达50%以上

随访期间共104例患者发生临床复发, 3年、5年和7年的累积临床复发率分别为49.5%（95% CI, 42.2 - 56.7%）、54.8%（95% CI, 47.1 - 62.4%）和58.2%（95% CI, 50.1 - 66.0%）。

核苷停药后患者的累积临床复发率

02 核苷停药后1年或2年，未复发患者的HBcrAg水平大多维持在较低水平

核苷停药1年和2年后，分别有114例和71例患者仍维持核苷停药，这些患者停药后的HBcrAg动态变化水平与临床复发有关：

• 核苷停药时、停药1年及停药2年时，未复发组及复发组中HBcrAg < 3 log₁₀ U/mL的患者比例分别为59.6% vs. 37.5%、67.1% vs. 54.3%，以及68.4% vs. 35.7%。

• 核苷停药时、停药1年及停药2年时，复发组中HBcrAg > 4 log₁₀ U/mL的患者比例均较高，未复发组与复发组分别为18.2% vs. 29.8%、6.3% vs. 11.4%，以及5.3% vs. 14.3%。

未复发（no CR）和复发（CR）患者在停药时（A）、停药1年（B）及停药2年（C）时血清HBcrAg < 3 log₁₀ U/mL、3 - 4 log₁₀ U/mL，或> 4 log₁₀ U/mL的患者比例

03 核苷停药后随访期间HBcrAg < 1000 U/mL与临床复发风险显著降低相关

多因素分析显示，停药后HBcrAg随时间的变化（校正危险比[aHR]: 1.53; 95% CI: 1.12 - 2.08）是核苷（恩替卡韦或替诺福韦酯）治疗后临床复发的重要危险因素，其次是EOT时抗-HBe阳性（aHR: 0.19; 95% CI: 0.10 - 0.37）以及EOT HBsAg水平（aHR: 2.47; 95% CI: 1.28 - 4.77）。

临床复发的独立预测因素

基于抗-HBe阳性及EOT HBsAg水平建立的调整后的时间相关多因素Cox模型结果表明，HBcrAg水平以1000 U/mL为cut-off值，核苷停药后随访期间HBcrAg < 1000 U/mL（vs. ≥ 1000 U/mL）与临床复发风险显著降低相关，aHR为0.41（95% CI: 0.21 - 0.81）。

多因素调整分析验证停药后

随访期间HBcrAg < 1000 U/mL预测临床复发的效力

肝霖君有话说

本研究证实随着停药时间的延长，恩替卡韦或替诺福韦酯停药后的临床复发率不断增加，3年、5年和7年的累积临床复发率分别为49.5%、54.8%和58.2%，再次证实核苷停药后复发率较高，且在停药早期的临床复发率上升速度较快。

本研究还表明，停药后HBcrAg随时间的变化、停药时抗-HBe阳性以及停药时HBsAg水平均是临床复发的重要危险因素，而停药后随访期间HBcrAg < 1000 U/mL与临床复发风险显著降低相关。既往也有研究表明停药时pgRNA阳性、HBcrAg高水平是慢乙肝患者病毒学复发的独立预测因素，若核苷停药时患者获得HBsAg清除在停药后HBsAg逆转的风险则较低，提示获得HBsAg清除或是更理想更安全的停药依据。

近年来，也有研究显示HBeAg阴性患者核苷停药发生临床复发后接受聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗，可恢复患者的免疫功能，使27%的患者获得HBsAg清除。

因此，对于核苷治疗的慢乙肝患者一方面需谨慎停药，另一方面停药后复发者接受基于PEG IFNα-2b的治疗或是追求临床治愈的有效策略。

参考文献：  

Tsai YN, Wu JL, Tseng CH, et al. Hepatitis B core-related antigen dynamics and risk of subsequent clinical relapses after nucleos(t)ide analog cessation[J]. Clin Mol Hepatol. 2024; 30(1): 98-108.

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