晚期尿路上皮癌的一线标准治疗为含铂化疗，但约有一半的患者由于肾功能障碍、身体状态不佳或其他并发症而无法耐受铂类药物，对于无法耐受铂类药物的患者，替代的一线治疗选择包括卡铂加吉西他滨化疗，并在此基础上进行维持治疗，然而，一部分患者可能不适合接受任何铂类药物化疗，美国食品药品监督管理局批准了帕博利珠单抗作为一线治疗，用于不适合接受任何铂类药物化疗的患者，无论其PD-L1状态如何，尽管抗PD-1/PD-L1单抗药物在一线和挽救治疗中显示出持久的反应。

但大多数晚期尿路上皮癌患者仍会经历疾病进展，整体预后较差，联合治疗可以克服耐药并提高抗肿瘤活性，仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，与帕博利珠单抗联合使用在实体瘤中显示出抗肿瘤活性，在临床前模型中，仑伐替尼能够减少肿瘤相关巨噬细胞，增强免疫激活，与抗PD-1/PD-L1药物具有协同作用，因此，仑伐替尼+帕博利珠单抗作为不适合铂类药物化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗值得研究。

方法

该研究是一项随机对照III期临床试验，主要目的是评估仑伐替尼+帕博利珠单抗 vs. 安慰剂+帕博利珠单抗作为不适合铂类药物化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗效果，该研究总共纳入487名晚期尿路上皮癌患者，按1:1的比例随机分为仑伐替尼+帕博利珠单抗组(n=245)和安慰剂+帕博利珠单抗组(n=242)，主要终点为无进展生存期和总生存期，次要终点为客观缓解率、安全性和缓解持续时间。

研究结果

无进展生存期(PFS)：仑伐替尼+帕博利珠单抗组和安慰剂+帕博利珠单抗组的PFS中位数分别为4.5个月和4.0个月，HR为0.9，总生存期(OS)：仑伐替尼+帕博利珠单抗组和安慰剂+帕博利珠单抗组的OS中位数分别为11.8个月和12.9个月，HR为1.14，客观缓解率(ORR)：仑伐替尼+帕博利珠单抗组和安慰剂+帕博利珠单抗组的ORR分别为33%和29%。

安全性

仑伐替尼+帕博利珠单抗组和安慰剂+帕博利珠单抗组的整体安全性和耐受性相似，仑伐替尼+帕博利珠单抗组中治疗相关3-5级不良事件的发生率明显高于安慰剂组，分别为51%和27%，仑伐替尼+帕博利珠单抗组中治疗相关死亡6例，而安慰剂组中仅1例死亡，最常见的与仑伐替尼相关的3级及以上不良事件包括蛋白尿、高血压和甲状腺功能减退，最常见的与帕博利珠单抗相关的3级及以上不良事件是甲状腺功能减退，虽然仑伐替尼+帕博利珠单抗的毒性增加，但其安全性总体在可接受范围内。

结论

作为不适合铂类药物化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗，仑伐替尼+帕博利珠单抗相比安慰剂+帕博利珠单抗未显示出优势，数据监测委员会提前终止试验，尽管试验提前终止，但试验结果支持帕博利珠单抗单药作为不适合铂类药物化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线安全有效治疗选择。

 

原始出处

Matsubara N, et al. 2023. Pembrolizumab with or Without Lenvatinib as First-line Therapy for Patients with Advanced Urothelial Carcinoma (LEAP-011): A Phase 3, Randomized, Double-Blind Trial. European Urology.

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