阻断前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）的药物已成为治疗高胆固醇血症的高效且耐受性良好的疗法。在不同的患者群体中，无论既往是否使用过他汀类药物治疗，这类疗法均能将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即“坏胆固醇”）水平持续降低50%~70%，并能改善心血管结局。

目前，包括阿利西尤单抗（alirocumab）、依洛尤单抗（evolocumab）、英克司兰钠注射液（inclisiran）在内的PCSK9注射疗法已获得全球监管机构的批准。不过，这些疗法尽管可用，但动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是发病率和死亡率的主要原因，临床上需要开发额外的、阻断PCSK9的口服疗法来最大限度地降低LDL-C水平。与注射药物相比，每日口服药物更易于使用。

NNC0385-0434是一种每日一次、口服PCSK9抑制剂。近期发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology的一项2期研究，旨在评估3剂NNC0385-0434的安全性和降低LDL-C水平的效果。研究结果显示，口服PCSK9抑制剂NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平，其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似，不良事件发生率低，患者耐受良好。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

这项随机、双盲、安慰剂对照和主动对照试验在2021年8月16日~2022年1月28日期间进行，纳入7个国家（比利时、德国、希腊、日本、荷兰、波兰和美国）42家医学研究中心、共267例空腹LDL-C水平至少为1.8 mmol/L、正在接受最大耐受剂量他汀类药物和稳定降脂治疗的年龄≥40岁的ASCVD或年龄＞50岁的ASCVD高危人群。其中ASCVD定义为：冠心病、脑血管疾病或外周动脉疾病，或这些疾病的任意组合；ASCVD高危人群定义为：伴有中度慢性肾病（定义为肾小球滤过率在30 mL/min/1.73 m²~59 mL/min/1.73 m²之间），2型糖尿病，或伴有中度肾脏疾病和2型糖尿病。

研究者将这些人群随机分配接受NNC0385-0434（15 mg，40 mg或100 mg，每组各53例）每天一次口服，并均与口服吸收促进剂N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸钠500 mg共同配制；安慰剂（54例）；或开放标签依洛尤单抗140 mg每2周一次皮下给药（54例）。研究者在每个剂量水平内进行了盲法评估。

主要疗效终点是第12周时LDL-C水平与基线相比的百分比变化。次要终点包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、甘油三酯、载脂蛋白B和载脂蛋白CIII水平从基线至第12周的百分比变化，以及第12周时脂蛋白(a)水平与基线的比值。研究人群平均年龄为64.3岁，女性82例（31%），男性185例（69%）。基线平均LDL-C水平为2.7 mmol/L。研究结束时间为2022年6月20日。

研究结果显示，第12周时，LDL-C水平在NNC0385-0434 15 mg组中为1.9 mmol/L，在NNC0385-0434 40 mg组中为1.6 mmol/L，在NNC0385-0434 100 mg组为1.2 mmol/L，在安慰剂组为2.5 mmol/L，在依洛尤单抗组为1.1 mmol/L。

与安慰剂组相比，NNC0385-0434治疗使LDL-C水平从基线至第12周下降：在15 mg组中下降32.0%（95% CI 20.9%~43.0%），在40 mg组中下降44.9%（95% CI 33.8%~56.0%），在100 mg组中下降61.8%（95% CI 50.7%~72.9%），所有治疗差异均具有统计学意义（P<0.0001）。从基线至第12周，依洛尤单抗治疗使LDL-C水平降低59.6%。NNC0385-0434 100 mg组与依洛尤单抗组降低LDL-C水平相似。

与安慰剂组相比，3剂NNC0385-0434组的总胆固醇水平从基线至第12周显著下降。在NNC0385-0434 100 mg组和依洛尤单抗组中，总胆固醇水平从基线至第12周有类似地下降。

与安慰剂组相比，3剂NNC0385-0434组的平均载脂蛋白B水平在第12周显著下降，在NNC0385-0434 100 mg组和依洛尤单抗组中，平均载脂蛋白B从基线至第12周有类似地下降。

此外，研究者观察到，3剂NNC0385-0434组第12周的脂蛋白(a)水平与基线的比值显著低于安慰剂组，NNC0385-0434 100 mg组和依洛尤单抗组对脂蛋白(a)的影响相似。

研究者还注意到试验期间HDL-C、VLDL-C和甘油三酯水平的变化。与安慰剂组相比，这些参数从基线至第12周的变化仅在NNC0385-0434 100 mg组中具有统计学意义。

与安慰剂组相比，载脂蛋白CIII的变化仅在NNC0385-0434 40 mg组和100 mg组中具有统计学意义。

受试者对NNC0385-0434的耐受性良好。各个治疗组中有少数受试者因不良事件而退出。总体发生不良事件的患者数量在各个治疗组中相似。267例受试者中有13例（5%）发生了严重不良事件，研究者判断所有这些不良事件均与研究治疗无关。此外，研究者报告胃肠道疾病是最常见的治疗相关不良事件。大多数与治疗相关的胃肠道疾病的严重程度为轻度或中度。试验期间没有发生死亡事件。

总的来说，这项研究结果表明，口服PCSK9抑制剂NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平，其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似，不良事件发生率低，耐受性可接受。

参考资料

[1] Michael J Koren, et al., (2024). PCSK9 inhibition with orally administered NNC0385-0434 in hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled phase 2 trial. The Lancet Diabetes and Endocrinology, DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00325-X

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