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论坛导读:GABA是大脑主要的抑制性神经递质,其最重要的两个受体亚型分别为GABA-A及GABA-B受体,其中GABA-A受体为选择性配体门控氯离子通道。苯二氮䓬属于GABA-A受体正性变构调节剂,可增强GABA能活动,开放氯离子通道,促进氯离子内流进入神经元,造成去极化并抑制动作电位,进而产生抗焦虑、肌松、镇静及抗癫痫效应。
苯二氮䓬类药物(benzodiazepines,以下简称“苯二氮䓬”)常用于治疗焦虑、失眠、疼痛,或作为麻醉剂及抗癫痫药。此类药物由于存在成瘾潜力,可能损害认知,升高痴呆及跌倒的发生风险,且未能在前瞻性研究中展示出超过4周的疗效,故一般不建议长期使用。
由于具有镇静助眠效应,苯二氮䓬类药物常用于改善睡眠,但只有氟西泮、三唑仑、替马西泮等部分药物真正拥有治疗失眠的适应证。氯硝西泮于1964年申请专利,1975年在美国上市。氯硝西泮属于强效苯二氮䓬,效价约为地西泮的20倍;半衰期19-60小时,血药浓度1-8小时达峰,作用可持续6-12小时,较其他抗焦虑的强效苯二氮䓬(如阿普唑仑)更长。氯硝西泮的另一个不同寻常之处在于,该药具有5-HT能效应。氯硝西泮也常用于治疗睡眠相关问题,尤其是REM睡眠行为障碍,可减少这些患者的攻击行为。过去的失眠障碍指南专门强调了氯硝西泮针对失眠的疗效,前提是患者的症状表现与氯硝西泮“既强效,又长效”的作用特点相吻合。
氯硝西泮也具有各种各种的副作用,如运动功能损害及精神症状,尤其是长期使用时。最突出的急性副作用是精神运动性损害,尤其是老年人——这一人群往往已经存在运动及共济能力的下降。与其他苯二氮䓬不同,氯硝西泮较少导致遗忘;作为对比,咪达唑仑则较容易导致顺行性遗忘。与其他苯二氮䓬类似的是,氯硝西泮也可能导致反常脱抑制;攻击性升高,敌意,兴奋;缺乏社会约束。
风险1:影响认知判断
研究发现使用氯硝西泮治疗失眠后,患者在执行功能导向任务中的表现有所恶化。同时考虑到认知运动功能损害及次日的残留效应等,即便氯硝西泮看上去可有效治疗REM睡眠行为障碍及失眠症状,该药用作一种助眠药的证据其实并不充分;大部分情况下,特别是从事高风险职业与活动的失眠,并不将氯硝西泮及其他苯二氮䓬类药物作为睡眠诱导剂。
风险2:依赖与成瘾
如果使用苯二氮䓬治疗失眠,应限制在短期使用,理论上连续用药4周即应停药。此举不仅是出于依赖风险的考虑:苯二氮䓬可改变睡眠模式,还可能恶化原有睡眠障碍,尤其是在长期使用时。长期使用氯硝西泮与睡眠质量不佳相关,并可能引发脑电图的相应改变,如所谓“GABA-苯二氮䓬信号”(GABA-benzodiazepine signature),但停药后睡眠结构的改变或可逆。长期使用苯二氮䓬可能导致疗效的耐受,助眠效应不如从前。由于睡眠药物多数长期服用会有药物依赖及停药反弹,原则上使用最低有效剂量、间断给药(每周2~4次)、短期用药(常规用药不超过3~4周)、减药缓慢和逐渐停药(每天减掉原药的25%)。
风险3:增加阻塞性呼吸暂停
苯二氮䓬可能恶化阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,机制为肌张力及机体对低氧血症反应的下降。睡眠呼吸暂停在人群中相当常见,数据显示比例约为32.9%。研究显示,氯硝西泮似乎可以减少中枢性睡眠呼吸暂停事件,但同时会增加阻塞性呼吸暂停事件。使用氯硝西泮治疗REM睡眠行为障碍时,也应考虑到该药恶化呼吸暂停的风险。
风险4:陷入多重物质滥用
一些患者会自行使用氯硝西泮以对抗其他药物的副作用。例如,可卡因及MDMA常导致显著的睡眠及心境紊乱,而氯硝西泮则可改善这些副作用。这样一来,患者可能陷入多重物质滥用的泥淖中。
风险5:跌倒摔伤
氯硝西泮是目前半衰期最长的安眠药,其半衰期期长达十几个小时,所以用后第二天有很严重的宿醉样共济运动失调反应及肌松的作用,服药后很容易出现肌肉松弛的跌倒、摔伤致骨折或颅脑外伤,特别对对于老年人来说,这个药一定要注意慎用或者是禁用。
参考文献:Dokkedal-Silva V, et al. Clonazepam: Indications, Side Effects, and Potential for Nonmedical Use. Harv Rev Psychiatry. 2019 Sep/Oct;27(5):279-289.
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