肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的肝脏恶性肿瘤类型。根据最新统计结果，全球每年肝癌新发病例超80万例，约一半发生在中国。随着放疗技术的进步和高新放疗技术在临床的普及使用，肝细胞癌放疗疗效以及安全性大幅提高，已是肝癌一线疗法。然而，HCC放疗后肝内复发及肝内外转移率仍是肝癌放疗亟需解决的重点和难点。放疗抵抗是影响肝癌放疗疗效的关键因素。

近年来研究结果表明，肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)在放疗抵抗中发挥重要作用。因此，需要制定有效的治疗策略来抑制HCC干性，从而提高放疗敏感性，进一步改善放疗后肝癌患者的预后。既往研究表明脂质体可以通过ROS （reactive oxygen species，ROS）刺激产生裂解，并且显示出良好的药物递送特性，因此开发基于天然材料、具有放疗响应特性的脂质体对于肿瘤放疗部位精准药物递送、提升肝癌放疗疗效具有重要意义。

近期，中山大学附属第一医院彭振维教授/陈勇教授和南方医科大学于梦副教授团队制备了一种放疗响应脂质体，为治疗干性增加导致的放射抵抗型HCC提供了思路。首先通过反复放疗诱导耐药性，来建立放疗抵抗的HCC细胞系和肿瘤模型，对其相关蛋白及RNA水平进行检测，发现放疗抵抗的HCC细胞系干细胞特性增强，是造成放疗抵抗的主要途径，也是导致放疗后残余HCC组织具有更高的肿瘤复发和转移倾向的重要原因。经过对耐药机制的进一步探索，我们发现癌基因BMI1的表达在放射治疗抵抗的HCC患者或动物中均显著上调，而其在放射敏感细胞中的表达则明显降低，提示BMI1是参与形成HCC放射抵抗和不良预后的关键基因。为了解决这一问题，该团队设计开发了一种X-射线敏感的响应释药脂质体LP(PTC-209)，负载BMI1选择性抑制剂PTC-209，并在暴露于放疗过程产生的ROS环境中响应释放药物。所释放的PTC-209选择性阻断BMI1通路，通过抑制放疗期间电离诱导的干性上调来恢复HCC放射敏感性，从而有效抑制肿瘤进展并避免复发风险。LP(PTC-209)的抗肿瘤作用在放疗敏感和放疗抵抗的HCC动物模型中分别得到充分证实。该研究为通过抑制干性克服HCC放疗抵抗提供了重要思路。

图1 BMI1沉默脂质体LP(PTC-209)联合放疗治疗耐放疗HCC的示意图 (A) LP(PTC-209)脂质体的制备工艺。(B)在放疗时，ROS激活的LP(PTC-209)脂质体在肿瘤部位响应释放药物，通过选择性阻断BMI1通路抑制肿瘤干性，恢复HCC肿瘤的放射敏感性

相关工作由中山大学附属第一医院彭振维教授、陈勇教授和南方医科大学于梦副教授团队共同完成，并以“BMI1 Silencing Liposomes Suppress Postradiotherapy Cancer Stemness against Radioresistant Hepatocellular Carcinoma”为题发表在ACS Nano上。中山大学附属第一医院博士研究生朱美艳、中山大学附属第一医院科研助理范浩楠、南方医科大学博士研究生邓君琳为本文共同第一作者。

中山大学附属第一医院彭振维：医学博士、主任医师、博士生导师、博士后合作导师、哈佛医学院博士后，从事恶性肿瘤的综合诊疗工作十余年，擅长肝癌、胆胰恶性肿瘤的放化疗、靶向药物治疗、生物免疫治疗及微创介入治疗。发表SCI学术论文60余篇，包括JCO、J Hepatol、Hepatology、Radiology等顶尖杂志，被引超过4900次 多项学术成果被国内外权威指南引用并改变指南。2019入选国家级青年人才、2020入选广东省杰出青年医学人才、2019、2023连续两次入选广州中青年实力医生、2014年获得珠江科技新星称号。作为骨干两次获广东省自然科技进步一等奖。

中山大学附属第一医院陈勇：主任医师、博士生导师、博士后合作导师，1987年毕业于中山医科大学，从事肿瘤放疗领域近三十年，是资深临床放射治疗学专家。擅长头颈部肿瘤(包括鼻咽癌、喉癌、下咽癌等)以及前列腺癌等多种恶性肿瘤的诊断、化学治疗和放射治疗为主的肿瘤综合治疗。

南方医科大学药学院于梦：副教授、硕士生导师，法国国家科学研究中心/巴黎高等师范学校访问学者，近年来专注于可调控病灶微环境的智能药物递送体系的开发。主持国家、省、市级自然科学基金和南方医科大学高层次人才培育项目等多项，在ACS Nano、Advanced Science、Biomaterials、Bioactive Materials、Nano Letters等期刊上发表研究论文40余篇，H因子为28。担任SCI杂志Asian Journal of Pharmaceutical Sciences和Chinese Chemical Letters的青年编委，广东省精准医学应用学会分子影像分会常务委员。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c04636

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