H3K27M-突变弥漫中线胶质瘤(DMG)是一种常见的儿童高级别胶质瘤，目前的标准治疗包括手术切除、放化疗等。这类肿瘤预后很差，中位生存期仅为12个月，但以往已经发现个别患者存活时间显著更久。但过去对这些预后更好的患者亚组的研究很少，使得这些患者长期生存的机制，以及患者的临床和分子特征都认识不足。

近日，来自美国密歇根大学医学院的 Koschmann 教授团队和来自瑞士洛桑联邦理工学院的 Waszak 教授团队在 Acta Neuropathologica 杂志上发表题为 Clinical, genomic, and epigenomic analyses of H3K27M‑mutant difuse midline glioma long‑term survivors reveal a distinct group of tumors with MAPK pathway alterations 的文章。论文通过回顾性分析长期和短期生存患者的临床、基因组学和表观遗传学特征，发现长期生存患者存在的一些特点，包括肿瘤往往比较局限，好发于丘脑部位，肿瘤组织较少TP53突变，存在较高比例MAPK通路突变等。这为理解个别患者预后较好的分子机制提供了线索。

本研究通过多中心病例收集H3K27M-DMG长期生存患者（生存期>36个月）病历，并进行了回顾性分析。作者收集了85例长期生存患者的临床资料，包括人口统计学、影像学、病理学、治疗、随访等信息。这些长期生存者接收过的治疗方案，包括放疗、化疗、靶向药等各不相同。

作者同时还收集了一个包含453例短期生存H3K27M-DMG患者的对照组。对于部分长期生存患者，作者进一步获得了肿瘤组织样本，进行了全基因组测序、甲基化芯片等分子检测。

把85例长期生存者与453例短期生存患者进行对比。研究发现长期生存患者有如下一些特点：

• 肿瘤边界清楚的非弥漫性病变比例高。长期生存者为18.7%，短期生存患者为1.7%;

• 丘脑病变较多见。长期生存者为42.3%，短期生存患者为14.7%;

• MAPK通路基因突变比例高。长期生存患者通路突变检出率高达69.0%，短期生存患者只有12.0%。常见突变基因包括BRAF、NF1和FGFR1;

• TP53突变率低。长期生存患者TP53突变率仅为16.4%，远低于短期生存患者的65.4%。

长期生存患者MAPK突变高的特点特别值得关注。为了弄清楚这类突变发生的时间和肿瘤进化，作者对部分患者不同时间点的样本进行了肿瘤克隆演化分析。结果显示H3K27M突变为早期事件，而MAPK通路突变可能是后期获得。最后，作者通过甲基化分析也发现长期生存组与短期生存组有明显不同的甲基化特征，而且MAPK通路突变的样本甲基化特征也和没有MAPK通路突变的样本不同。

综上所述，虽然本研究存在一定局限，包括样本量较小、有些患者临床资料不完整等。但它为H3K27M-突变弥漫中线胶质瘤这种恶性程度很高的肿瘤的精准治疗和预后判断提供了新的信息，例如发现长期生存者存在MAPK通路突变富集。该研究距离临床应用还需要一定时间，作者也计划在后续研究中扩大样本量，并应用多因素分析等方法处理混杂因素，验证研究结论。如果结论在后续研究中得到验证，则可快速应用于临床，为医生和患者的选择提供帮助。

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