风险分层联合化疗的成功显著提高了急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿的5年无事件生存率(EFS)。高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)联合亚叶酸挽救通常用于预防髓外白血病和减少骨髓(BM)复发。值得注意的是，某些患者可能会遇到甲氨蝶呤排泄延迟，这可能导致严重的毒性，需要暂停化疗。因此，在HD-MTX治疗过程中，甲氨蝶呤的血浆浓度(CMTX)通常受到监察。鉴于甲氨蝶呤用药后24h的浓度其与生存的关系尚未完全确定，浙江儿童医院的研究团队于就该问题开展了研究调查。

研究团队确定了低风险(LR) ALL的C24h目标峰值为33 μmol/l，中风险(IR)和高风险(HR) ALL的C24h目标峰值为65 μmol/l。研究的目标是以下两个方面:

第一，确定影响C24h达到和MTX排泄不良发生的因素；

第二，探讨C24h达标及MTX排泄延迟对中国儿童预后的影响。

研究在2017年10月-2020年3月期间进行，在浙江大学医学院儿童医院接受HD-MTX治疗的符合药物基因组学要求的ALL患者共231例。患者采用中国儿童白血病国家方案(NPCLC-ALL2008)方案治疗，LR组、IR组和HR组分别给予HD-MTX5个疗程、6个疗程和7个疗程。

图1：病人的存活率。(a)包括231例患者的整个队列的无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)。(b)b前体急性淋巴母细胞白血病(b-all)和t细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)患者的预后。T-ALL患者的3年EFS和OS率均显著低于B-ALL患者(p<.001)。(c,d)低风险(LR)组、中风险(IR)组、高风险(HR)组OS和EFS的发生

在TP1治疗中，共有223名患者(96.5%)达到完全缓解(CR)，而所有患者在随后的TP2治疗中达到CR。在研究过程中，观察到15例复发，包括9例孤立性脑脊髓炎复发，3例孤立性CNS复发(2例B-ALL和1例T-ALL)，3例脑脊髓炎和CNS联合复发(3例均为T-ALL患者)。未见睾丸复发。

表1 1376例hD-mTX组mtx相关毒性

在14.6%的疗程中观察到MTX排泄延迟，这在IR / HR组（56.9%对LR组40.2%，p =0.014）和T-ALL患者（82.6%对B-ALL47.1%，p = .001 ）中更为常见。MTX相关毒性在MTX排泄延迟的病程中更为常见。然而，未能达到目标C24h或是否有MTX排泄延迟的患者之间的生存率是可比的。

这项研究显示MTHFR的GG基因型、MTRR的AA基因型和SLCO1B1基因的TT基因型的患者更容易达到目标C24h。本研究强调了监测CMTX有助于检测MTX的排泄延迟，从而导致明显的MTX相关毒性。结果表明，与B-ALL患者相比，T-ALL患者MTX排泄延迟发生率更高。总的来说，由于风险分层化疗的有效性，CMTX对儿童ALL的预后没有独立的影响。

 

原始出处：

Liao C, Nie J, Xu XJ, et al. The effect of the plasma methotrexate concentration during high-dose methotrexate therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia [published online ahead of print, 2023 Oct 11]. Leuk Lymphoma. 2023;1-9. doi:10.1080/10428194.2023.2266075

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