心肌梗死(MI)的发病率逐年增加，严重危害人类健康。成年哺乳动物心肌细胞的再生能力有限，无法弥补MI造成的细胞损失，最终出现心室重构和心力衰竭。近年来，心脏直接重编程拓宽了心肌损伤后修复的视野，通过多组学技术发掘心脏成纤维细胞转化为功能性心肌细胞的调控靶点，对于改善MI预后和降低死亡率具有重要意义。

2025年6月3日，南京医科大学第二附属医院周祥教授团队在Cardiovascular Research杂志上发表了题为“Single-cell epigenomic and transcriptomic analysis unveils the pivotal role of GATA5/ISL1⁺ fibroblasts in cardiac repair post-myocardial infarction”的研究论文，基于MI小鼠单细胞ATAC-seq和RNA-seq的联合分析，首次发现具有修复功能的GATA5/ISL1⁺成纤维细胞，能在一定程度上抑制MI后心肌纤维化和心功能下降，从而为MI提供了新的治疗靶点。 

研究团队通过整合MI小鼠1、3、7、14天心脏组织的单细胞ATAC-seq和RNA-seq数据，观察到一类富集GATA5/ISL1的转录体，该类细胞在MI后3天开始涌现，7天时数量达到高峰，在14天后依然保持较高比例。GATA5/ISL1⁺成纤维细胞的染色质开放区域与肌成纤维细胞和心肌细胞相似，与间质发育、心脏形态发生、肌动蛋白丝等功能相关。该类细胞还能表达心肌特异性转录因子(如GATA4、MEF2c、MYH6等)，提示其具有向心肌细胞分化的潜力。 

研究人员进一步探讨靶向心脏成纤维细胞过表达GATA5和ISL1对MI小鼠的影响，在MI后1、3、7、14天通过超声心动图发现小鼠心功能在过表达GATA5和ISL1后得到一定程度改善，GATA5/ISL1⁺成纤维细胞在心脏组织中的定位主要集中在梗死交界区，Masson染色和TTC染色可见靶向心脏成纤维细胞过表达GATA5和ISL1可抑制MI后心脏纤维化并缩小梗死面积。 

为了探究GATA5/ISL1⁺成纤维细胞发挥心脏保护作用的潜在机制，研究团队通过RNA-seq发现该细胞群可下调Wnt信号通路增强剂Rspo1，减少β-catenin和TCF4蛋白的表达。Wnt/β-catenin通路在胚胎期驱动心脏发育，但在成体心脏中过度激活可抑制心肌细胞分化。蛋白质组学显示，过表达GATA5和ISL1可上调维持心脏稳态蛋白(如STRA6、MICU2)的表达。因此，GATA5/ISL1通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，促进心脏成纤维细胞向功能性心肌细胞转化，最终改善MI小鼠的心脏结构和功能。 

综上所述，该研究通过单细胞多组学整合分析，首次鉴定出GATA5/ISL1⁺成纤维细胞亚群，阐明GATA5和ISL1协同发挥心脏保护作用的新机制。该研究为MI后心脏修复提供了全新的干预靶点，今后需进一步通过谱系追踪技术直接验证GATA5/ISL1⁺成纤维细胞的转分化能力，以明确其在心脏修复中细胞命运的转变机制。

南京医科大学第二附属医院周祥教授为文章的通讯作者，南京医科大学第二附属医院张淑晨博士为文章的第一作者，该研究得到国家自然科学基金的资助。 

周祥，主任医师、教授、博士生导师，南京医科大学第二附属医院心血管内科主任、学科带头人，南京医学会心血管病学分会副主委，英国皇家医学院Fellow，第十届“东方新星奖”获得者。近年来致力于泛血管疾病的临床与基础研究，以第一或通讯作者发表SCI论文60余篇，代表性成果发表在Eur Heart J、JACC、Cardiovasc Res、Hypertension、Diabetologia等国际著名期刊。主持国家自然科学基金3项，以第一完成人荣获江苏省科学技术奖二等奖、江苏医学科技奖一等奖和江苏省医学新技术引进奖一等奖，入选江苏省“六大人才高峰”和江苏省“333高层次人才”，担任SCI杂志Postgrad Med J、Eur J Med Res副主编。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf101

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