放化疗(CRT)期间循环肿瘤DNA (ctDNA)的价值尚不清楚，但对于检测分子残留疾病(MRD)至关重要。

2023年10月9日，南方医科大学吴一龙、周清及北京吉因加易鑫共同通讯（潘燚和张嘉涛为共同第一作者）在Cancer Cell在线发表题为“Dynamic circulating tumor DNA during chemoradiotherapy predicts clinical outcomes for locally advanced non-small cell lung cancer patients”的研究论文，该研究报告了放化疗期间动态循环肿瘤DNA预测局部晚期非小细胞肺癌患者的临床结果。

该研究对139例局部晚期非小细胞肺癌患者的761份血液样本进行了测序，这些患者接受了明确的放射治疗(RT)。ctDNA浓度在放疗前和放疗后时间点与基线相比，随着CRT的进展呈显著下降趋势。38例(27.3%)在放射治疗前(放射治疗达到40 Gy)和放射治疗后的时间点都有早期检测不到ctDNA的患者，这表明对放射治疗的早期反应，在使用或不使用巩固性免疫检查点抑制剂的情况下都有更好的生存结果。20.1%的患者发现纵向无法检测的MRD。这些患者的2年癌症特异性无进展生存率为88.4%，与潜在治愈人群相对应。进一步的分析表明，预处理ctDNA变体是MRD的重要信息来源。

目前，人们对使用循环肿瘤DNA (ctDNA)监测肺癌的分子残留疾病(MRD)越来越感兴趣，特别是在术后阶段。之前的研究中，已经证实了纵向MRD检测在术后的预后价值，阳性预测值为89.1%，阴性预测值为96.8%。此外，研究强调，纵向无法检测的MRD患者可能是一个潜在的治愈人群。因此，非小细胞肺癌(NSCLC)手术患者的MRD检测过程标准得到了进一步的阐述。

确定性放射治疗(RT)是许多癌症类型的重要治疗方法，已知通过诱导DNA损伤引发癌细胞凋亡、坏死、衰老和有丝分裂灾难，这与手术的全有或全无效果不同。与手术切除相比，RT背景下ctDNA-MRD检测存在一些不确定性。首先，局部NSCLC的最终RT标准疗程通常持续6-7周，ctDNA在此期间的动态变化尚不清楚。相应的，在此过程中不同时间点ctDNA检测的预后价值缺乏证据。其次，由于放疗后细胞死亡与肿瘤缩小之间存在延迟，因此是否存在对MRD检测的干扰尚不确定。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

到目前为止，一些证据表明ctDNA作为局部晚期非小细胞肺癌患者预后因素的有效性，这些患者接受了明确的RT治疗，并专注于放化疗(CRT)后的ctDNA检测以及巩固免疫治疗的潜在预测价值。Moding等发现CRT后可检测到ctDNA 的患者受益于免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗（p = 0.04），而无法检测到ctDNA 的患者则没有（p = 0.23）。尽管有这些令人鼓舞的发现，但仍有一些重要的问题需要解决。首先，ctDNA在CRT期间的作用，包括诱导治疗后和RT期间的变化尚不清楚。其次，在这种情况下，CRT完成后ICI巩固是目前的标准治疗，5年生存率为47.5%；然而，单独使用明确的CRT可以治愈一些患者，同时使用CRT的5年无进展生存率(PFS)为19.0%。因此，需要识别那些在单独使用明确的CRT后已经治愈的患者，以避免不必要的额外巩固治疗。第三，与术后情况相比，不可切除的非小细胞肺癌经常出现组织取样体积有限的问题，在这种情况下，预处理ctDNA变异是否可以作为可靠的MRD资源仍然未知。

总之，该研究提供了一个详细的分析ctDNA-MRD检测局部晚期NSCLC患者在明确的CRT背景下。该研究发现在CRT期间ctDNA-MRD检测的具有特殊性，例如早期ctDNA对RT反应的预后价值和血液知情策略的有效性。还强调了纵向不可检测MRD患者的良好预后，这与潜在治愈人群相对应。这些数据为ctDNA-MRD检测提供了临床见解。然而，由于ctDNA-MRD检测的灵敏度不足，依靠MRD的阴性预测值来指导临床决策还有很长的路要走。

  原文链接： https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00323-9

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