低血糖是糖尿病患者胰岛素治疗的严重并发症，低血糖发作在1型糖尿病（T1DM）患者中经常发生。此外，在T1DM患者中，感知血糖水平下降的能力和负责纠正血糖水平的反调节机制受损，这使他们更容易患上低血糖症。尽管糖尿病的管理已经取得了部分进展，但目前低血糖仍影响着大多数T1DM患者的日常，导致护理难度增加和生活质量下降。

2022年10月31日，Nature Reviews Endocrinology在线发表了一篇综述《Hypoglycaemia in type 1 diabetes mellitus: risks and practical prevention strategies》。在这篇综述中，结合最新的研究证据，定义了T1DM中的低血糖，低血糖的发生率，确定与低血糖事件相关的不良风险，并提出 T1DM患者低血糖的管理路径，以期规范T1DM患者中低血糖的防治原则，减少低血糖的发生发展。

1.低血糖定义

2017年，国际低血糖研究组（IHSG）制定了一个关于糖尿病患者低血糖的循证定义，对低血糖发作（血糖值、主观症状和临床表现）、经历低血糖事件后的症状及影响，以及在一定范围内不同血糖值所导致的后果等指标进行量化，并分为3级（表1）。

表1 IHSG建议的低血糖分级

2.低血糖症状

 T1DM患者发生低血糖时常伴以下自主症状，根据机制的不同分为以下3类（图1）：

1）儿茶酚胺介导的肾上腺素能：震颤和/或抖动、心悸、焦虑和/或紧张；

2）乙酰胆碱介导的胆碱能：出汗、饥饿、麻痹；

3）神经性低血糖症状：头晕、无力、嗜睡、谵妄、头脑混乱、癫痫发作、昏迷。

图1 低血糖常见的症状

3.低血糖的发生率

低血糖发生率高于预期，调查低血糖的流行病学在T1DM是具有挑战性的。许多T1DM人群对低血糖认识欠缺，未意识到哪些非特异性症状代表着血糖水平的降低，而选择忽略。目前普遍的观点认为，在T1DM中，严重低血糖的发生率和HbA1c之间存在显著的负相关关系。即HbA1c水平越低，严重低血糖的发生率越高。这并不难理解，T1DM患者胰岛β细胞功能衰竭，完全依赖外源性胰岛素维持血糖水平。若患者过于严格的追求降糖，则会导致严重低血糖的发生率增加。但一项最新研究得出了相反的结论：通过分析美国电子健康记录数据库（T1PCO）研究中记录的T1DM患者1年期间发作的严重低血糖次数，发现在所有水平的HbA1c患者中均观察到严重的低血糖发作，但HbA1c > 10.0%的患者比HbA1c < 10.0%的患者发作更多（图2）。这引发了学者对T1DM患者发生严重低血糖的确切原因产生进一步的思考。

图2 不同水平HbA1c患者中严重低血糖发生率

4.与低血糖相关的风险

4.1 认知损害

葡萄糖是人体能量的主要来源，不能合成和储存在大脑中，所以大脑持续的葡萄糖供应对认知功能的维持至关重要。短暂的低血糖可导致可逆性认知功能损害，而持续或严重的低血糖可造成永久性的神经元损伤，进一步使大脑结构损伤导致认知功能改变。许多研究认为低血糖是糖尿病患者从轻度认知功能障碍发展至痴呆的危险因素，随着低血糖发作次数的增加，痴呆风险也增加。糖尿病长寿研究纳入718名老年T1DM患者，与没有发作过严重低血糖的患者相比，近期发生严重低血糖的全局认知得分、语言、执行功能和记忆方面的得分显著降低，提示T1DM患者的认知状态与严重低血糖史密切相关。

4.2 对低血糖的意识受损

低血糖意识受损是由于反复暴露于低血糖后发生的一种常见的不良反应。当对低血糖意识受损时，血糖阈值会下降，从而引起反调节反应（即需要较低或更低的血糖水平才能引起反应），反调节激素反应的幅度会降低。因此，神经性低血糖症状往往成为低血糖的首发症状。据估计，20-25%的T1DM患者出现低血糖意识障碍，这进一步增加了严重低血糖的发生风险。无症状性低血糖的发作很容易被忽略，如何更好地评估T1DM患者是否存在低血糖意识损伤和反调节缺陷是一项挑战，

4.3 心血管事件

严重低血糖被认为是糖尿病患者不良心血管结局和死亡率的最强预测因子。目前已经从流行病学的角度明确了严重低血糖与T1DM患者心血管并发症之间的因果关系。低血糖后心血管事件发生率增加的确切机制尚未确定，可能包括以下几个原因：

1）血流动力学的改变：低血糖通过激活自主神经系统以及释放儿茶酚胺引起了一系列血流动力学的改变，包括增加心率、心肌收缩力，同时减少外周血管阻力。这些生理改变可能减少冠状动脉的血流灌注，从而促进心肌缺血的发生；

2）电生理改变：低血糖时，肾上腺素及胰岛素的直接作用刺激了Na/K+ ATP酶，使得胞外血钾浓度降低，从而延长了心肌复极化的速度，导致了QT间期延长。QT间期延长已被认为是导致T1DM患者床上猝死综合征的首要死因；

3）炎性反应：低血糖时机体的炎性指标随之升高，损伤内皮细胞，促进动脉粥样硬化的发生；

4）高凝状态：当严重低血糖发生时，凝血相关因子随之增加，导致主要心血管事件的发生，如心肌梗死或卒中。

总结

大多数T1DM患者都会经历低血糖事件，这可能会导致患者焦虑、对后续事件的恐惧、癫痫发作甚至死亡。随着时间的推移，严重的低血糖会影响认知功能，并增加随后的心血管疾病和死亡的风险。对于容易发生低血糖的T1DM群体，应该制定以患者为中心的个体化管理计划（图3）。包括低血糖教育（如何早期识别及处理低血糖）、生活方式干预（制定饮食计划，采用灵活安全的胰岛素方案/剂量）、设定安全的血糖目标、选择合适的胰岛素种类以及新技术的应用（如动态血糖监测、胰岛素泵的应用和人工胰腺等）。通过以上方法，可以在最小的低血糖风险的情况下实现最佳的血糖控制。未来进一步的研究应旨在使这些替代方案变得更容易可取，并确定通过减少低血糖的发生是否可以恢复T1DM患者的反调节反应，并逆转低血糖认识损害的发生。

图3T1DM患者低血糖的管理路径

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Tags： Nat Rev Endocrinol：T1DM低血糖风险和应对的最新证据