抑制凋亡和免疫逃避对于病毒的有效感染具有特殊重要性，然而，病毒常常面临的困境是，抑制凋亡可能会上调抗病毒免疫信号。

2023年10月4日，中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室周溪团队（任玉洁为该论文第一作者）在Science Advances  在线发表题为“Human cytomegalovirus UL36 inhibits IRF3-dependent immune signaling to counterbalance its immunoenhancement as apoptotic inhibitor”的研究论文，该研究揭示了人类巨细胞病毒（HCMV）编码的UL36不仅抑制了caspase-8/外源性凋亡，还通过直接靶向干扰素调控因子3（IRF3）来抑制IRF3依赖的免疫信号，从而阻止IRF3与干扰素基因刺激因子或TANK结合激酶1的相互作用，并抑制IRF3的磷酸化/激活。

虽然UL36介导的caspase-8/外源性凋亡抑制增强了免疫信号，但UL36的免疫抑制活性抵消了这种对病毒不利的“副作用”。此外，作者使用突变分析表明，只有野生型UL36才能支持细胞中有效的HCMV复制，而失去任一抑制活性的UL36突变体不足以支持有效的HCMV复制，显示了UL36的双重抑制对于HCMV生命周期的功能重要性。综上所述，该研究结果揭示了HCMV通过复杂的机制来紧密控制先天免疫信号和外源性凋亡，以实现有效的感染。

人类巨细胞病毒（HCMV）是家庭Herpesviridae中Beta-herpesvirinae亚科的一种重要的人类病原体。全球范围内的大部分人口都曾感染过这种病毒，发生率取决于不同的社会经济和地理因素，通常在60%到100%之间。HCMV感染以其可以在初次感染后终身持续的潜伏期而闻名。尽管在成年人中通常无症状，但在某些免疫受损的情况下，包括获得性免疫缺陷综合症、器官或干细胞移植，可以重新激活潜伏期，导致这些人的重要发病率或死亡率上升。此外，HCMV的先天感染是导致胎儿或新生儿畸形的常见原因，全球大约0.5%的妊娠受到这种疱疹病毒的影响。此外，HCMV感染与一些自身免疫疾病和退行性疾病有关，可能是由于该病毒引起的慢性炎症反应。

HCMV感染的潜伏和重新激活被认为是一个持续发生的事件，它是由宿主抗病毒防御机制，如先天免疫信号和凋亡精密地控制的。循环鸟苷酸（cGMP）–腺苷酸（cAMP）合酶（cGAS）识别病毒双链DNA并产生循环鸟苷酸-磷酸腺苷（cGAMP），该物质激活干扰素基因激活剂（STING; 也称为MITA/ERIS/MPYS）。然后，STING发生同源二聚化，并与TANK结合激酶1（TBK1）以磷酸化和激活干扰素调控因子3（IRF3），从而诱导I型干扰素（IFN-I）的产生。IFN-I系统在HCMV诱导的宿主抗病毒免疫应答中发挥核心作用，然而已经发现HCMV使用多种病毒蛋白，包括UL31、UL42、UL44、UL82、UL83和UL94，作为免疫拮抗剂来抑制IFN-I信号通路。

除了先天免疫信号之外，凋亡被公认为是一种有效的宿主抗病毒防御机制，特别是在病毒感染的早期阶段，通过清除感染的细胞来实现。凋亡依赖于一组半胱氨酸蛋白酶，可以通过内源或外源途径激活。内源凋亡途径由细胞胁迫引发的线粒体外膜通透性增加引发，随后导致细胞色素c从线粒体释放到细胞质中，结果形成凋亡体、半胱氨酸蛋白酶-9的活化，以及随后的效应半胱氨酸蛋白酶-3和-7的活化。外源凋亡途径依赖于外部诱导，激活引发死亡受体，导致起始半胱氨酸蛋白酶-8和-10的活化。

模式机理图（图片源自Science Advances）

病毒感染可以诱导内源和外源凋亡途径。作为一个复制速度较慢的病毒，HCMV需要感染细胞的存活来建立感染、潜伏和重新激活，因此抑制凋亡对于该病毒尤为重要。已经报道HCMV编码UL37外显子1蛋白（UL37x1）通过结合促凋亡蛋白Bax来抑制内源凋亡，以防止线粒体色素c释放到细胞质中。另一方面，HCMV编码的UL36，可能更为人所熟知的是其另一个名字，即caspase-8活化的病毒抑制剂（vICA），已被发现通过直接结合前凋亡体caspase-8来抑制外源性凋亡，从而抑制其裂解为活性caspase-8。HCMV编码UL37x1和UL36作为对内源性和外源性凋亡的各自对抗措施。

先前曾报道caspase-8可以通过裂解受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIP1）来抑制IRF3的激活，RIP1是IRF3磷酸化的信号增强剂。因此，可以合理推测HCMV UL36的表达可以通过抑制caspase-8来增强IRF3的激活，从而上调IRF3依赖的免疫信号。然而，在这里，当在HCMV感染的细胞中敲低或过表达UL36时，作者未能观察到IRF3磷酸化或IRF3下游免疫基因的转录的任何改变。这些有趣的发现引发了UL36可能具有某种免疫抑制活性的假设。作者随后发现，HCMV UL36可以直接结合IRF3，从而抑制其与TBK1和STING的相互作用，进而抑制IRF3的激活和IRF3依赖的免疫信号，这抵消了其作为caspase-8抑制剂的增强效应。此外，UL36对外源性凋亡和IRF3依赖的免疫信号的双重抑制对于感染细胞中的HCMV复制至关重要。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi6586

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