蛋白质组学及质谱技术的进步掀起了蛋白质酰化修饰研究的热潮，继乙酰化之后，棕榈酰化、豆蔻酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丁酰化、乳酰化等多种酰化修饰的神秘面纱被逐一揭开。这些代谢相关的酰化修饰通过改变被修饰蛋白质的理化特性，对机体的生理、病理过程发挥精细调控。

 

 

2022年12月29日，中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所花芳团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Protein acylation: mechanisms, biological functions and therapeutic targets”的长文综述，对乙酰化、琥珀酰化等8种酰化介导非组蛋白发生翻译后修饰在机体生理及病理过程中发挥的多样性调控作用，以及靶向上述酰化修饰的治疗学进展进行了精彩翔实的总结。尚爽副研究员为该综述的第一作者，博士研究生刘静为第二作者。

 

 

在该综述中，作者详细阐述了短链酰化修饰（乙酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酰化、b-羟基丁酰化、乳酰化）和长链脂肪酸酰化修饰（棕榈酰化及豆蔻酰化）的酰基供体（donor）来源，尤其阐明了糖酵解、脂肪酸b氧化、氨基酸代谢、TCA循环等代谢过程及不同酰基供体之间的转换对提供酰基CoA的贡献。此外，作者也全面总结了酰化修饰写入器（writer）、擦除器（eraser）及读取器（reader）的种类。长链脂肪酰化及个别短链酰化修饰具备特异性writer或eraser，如豆蔻酰化的writer是NMT1/2，eraser是IpaJ；棕榈酰化的writer是ZDHHC家族蛋白，eraser是APT、PPT及ABHD；琥珀酰化的writer是CPT1A。除此之外，目前已知的几乎所有短链酰化修饰都共享酰基转移酶（如p300/CBP、GCN5）及去酰基化酶（如HDAC1～3，SIRT1～3、5～7）。这也提示，新的特异性酰化修饰酶或许还有待进一步发现。非组蛋白reader的研究主要集中于乙酰化修饰，目前只有溴结构域类型蛋白（BRD4、BRD3及PBRM1）可识别乙酰化非组蛋白。是否存在其他结构域类型的reader蛋白，以及其他非组蛋白酰化修饰是否具备reader仍是未解之谜。

 

 

除了对每一种酰化修饰的生理学功能进行总结，该综述更是着重分类阐述了八种酰化修饰在不同疾病中发挥的调节作用及其分子机制。总的来说，这些酰化修饰主要通过影响蛋白质稳定性、代谢酶活性、转录因子的转录活性、蛋白质膜定位能力、蛋白—蛋白相互作用等多个层面，在多种疾病（如肿瘤、代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病及感染性疾病）的发生、发展过程中发挥精细调节功能。值得注意的是，几乎每一种酰化修饰都与肿瘤进展密切相关，不仅调节肿瘤细胞自身特性，更可参与抑制性免疫微环境的形成。

 

 

不难看出，酰化修饰与三大物质代谢之间存在千丝万缕的相互调控关系，该综述对此也展开了讨论与总结。几乎所有类型的酰化都对代谢的变化作出反应，这表明酰化修饰可能有助于整合机体对代谢微环境的适应和应答。细胞内在特性和外在因素（如膳食结构、膳食补充剂、代谢微环境因素、肥胖、糖尿病和低pH值）都可以调节蛋白质酰化修饰；反之蛋白质酰化又会重新激活并调节新陈代谢。

 

 

最后，该综述以肿瘤治疗为例，对不同酰化修饰的“writer”、“reader”及“eraser”抑制剂或激动剂的作用机制、研发状态、上市情况等进行了分类总结。其中HDAC家族抑制剂研究最为成熟，五种HDAC抑制剂已经用于血液病的临床治疗。除此之外，多种抑制剂还已进入到临床III期，这些突破预示了酰化修饰在转化医学领域的巨大潜力！

 

值得一提的是同年1月15号，该团队在Science Translational Medicine 以封面文章发表题为“TRIB3 reduces CD8⁺ T cell infiltration and induces immune evasion by repressing the STAT1-CXCL10 axis in colorectal cancer”的研究论文，揭示了蛋白质乙酰化修饰是促进冷肿瘤形成的重要原因！该综述论文是在继蛋白质乙酰化修饰深入研究之后对酰化修饰全局进行的思考与凝练，体现了该团队“由点及面”、“既见树木、又见森林”的思维方式与学术理念。

 

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01245-y