氯胺酮作为一种快速起效的抗抑郁药物，尽管在治疗难治性抑郁症方面显示出显著效果，但其伴随的解离症状等精神模拟效应限制了其临床应用。目前尚无有效策略能够在保留氯胺酮抗抑郁效果的同时抑制其副作用。本研究旨在探讨多巴胺D2/D3受体拮抗剂和部分激动剂对氯胺酮精神模拟效应和抗抑郁作用的影响，并通过小鼠和人类实验验证其效果。

研究首先在小鼠模型中评估了D2/D3受体拮抗剂雷氯必利和部分激动剂阿立哌唑对氯胺酮行为效应的影响。通过开放场实验（OFT）和强迫游泳实验（FST），研究发现雷氯必利在抑制氯胺酮诱导的高活动性的同时，也削弱了其抗抑郁效果。相比之下，阿立哌唑不仅抑制了氯胺酮的精神模拟效应，还在FST中增强了其抗抑郁作用。进一步的脑部Fos映射和网络分析表明，腹侧被盖区（VTA）是区分阿立哌唑和雷氯必利作用的关键区域。在慢性应激模型中，局部注射雷氯必利到VTA抑制了氯胺酮的抗抑郁效果，并伴随多巴胺能神经元的激活，表明VTA的激活可能抑制氯胺酮的抗抑郁作用。

图1：阿立哌唑而非雷氯必利保留了氯胺酮的抗抑郁作用

为了验证这些发现，研究还进行了单臂双盲的临床研究，评估阿立哌唑对接受氯胺酮治疗的抑郁症患者解离症状的影响。结果显示，12毫克的阿立哌唑显著减少了氯胺酮诱导的解离症状，同时保留了其抗抑郁效果。这一发现表明，通过阿立哌唑微调多巴胺受体信号，可以选择性地抑制氯胺酮的解离作用而不影响其抗抑郁效果。

在方法上，研究采用了多种行为学实验和脑部Fos映射技术，结合网络分析，揭示了不同药物组合对氯胺酮作用的神经机制。通过小鼠的慢性应激模型和VTA局部药物注射，研究进一步验证了VTA多巴胺能神经元激活在氯胺酮抗抑郁作用中的关键角色。临床研究部分则通过双盲设计，评估了阿立哌唑对氯胺酮诱导解离症状的抑制作用，并通过血液药物浓度监测，确定了阿立哌唑的有效剂量范围。

图2：雷氯必利而非阿立哌唑诱导VTA神经元激活

研究结果表明，阿立哌唑通过其D2/D3受体部分激动作用，能够在不影响氯胺酮抗抑郁效果的情况下，有效抑制其解离症状。这一发现为氯胺酮在难治性抑郁症治疗中的应用提供了新的策略，尤其是对于那些对传统抗抑郁药物无效的患者。未来的研究可以进一步探讨阿立哌唑与其他抗精神病药物在氯胺酮治疗中的联合应用，以及其在不同性别和年龄群体中的效果差异。

文献出处：

Nakatsuka, D., Suwa, T., Deguchi, Y. et al. Fine-tuning of dopamine receptor signaling with aripiprazole counteracts ketamine’s dissociative action, but not its antidepressant effect. Transl Psychiatry 15, 77 (2025). https://doi.org/10.1038/s41398-025-03284-9

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