根据威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究，一种保护人类细胞免受病毒侵害的酶可以通过导致癌细胞大量突变，促使癌症恶化。研究结果表明，这种酶可能是未来癌症治疗的潜在目标。

 

在2022年12月8日发表在《cancer research》上的新研究中，科学家使用膀胱癌的临床前模型来研究名为APOBEC3G的酶在促进该疾病方面的作用，并发现它显著增加了肿瘤细胞突变的数量，促进了膀胱肿瘤的遗传多样性并加速死亡。

 

该研究高级作者Bishoy M. Faltas说，“我们的发现表明，APOBEC3G是膀胱癌恶化的重要因素。”

图源：cancer research

 

 

APOBEC3酶家族能够通过化学修饰细胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的字母“C”）致使RNA或DNA突变，这可能会导致该位置出现错误的核苷酸。这些酶（包括APOBEC3G）的正常作用是对抗HIV等逆转录病毒——它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻止病毒复制。

 

这些酶固有的危险性表明，必须建立机制来防止它们损害细胞DNA。然而，从大约十年前开始，使用新的DNA测序技术的研究人员开始在癌症背景下发现细胞DNA中广泛的APOBEC3型突变。

 

在2016年对人类膀胱肿瘤样本的研究中，Faltas博士发现，这些肿瘤中很大比例的突变与APOBEC3有关——这些突变似乎有助于肿瘤逃避化疗的影响。

 

这些发现表明，癌症可能利用APOBEC3s来突变其基因组。这不仅可以帮助它们获得癌症生长所需的所有突变，还可以提高它们多样化和“进化”的能力——尽管有免疫防御、药物治疗和其他不利因素，但癌细胞仍能进一步生长和传播。

 

在这项新研究中，Faltas博士和他的团队，包括第一作者Weisi Liu博士通过直接的因果实验讨论了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。

 

APOBEC3G是一种酶，在人体内存在，小鼠体内不存在。人类有七个APOBEC3基因，而小鼠只有一个APOBEC3基因。研究人员敲除了小鼠中唯一的APOBEC3基因，取而代之的是人类APOBEC3G基因。研究人员观察到，当这些经过基因替换的APOBEC3G小鼠接触到一种模拟香烟烟雾中致癌物的膀胱癌促进化学物质时，与APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠（53%患有癌症）相比，它们更有可能患上这种形式的癌症（76%患有癌症）。此外，在30周的观察期间，所有仅敲除基因的小鼠都存活了下来，而近三分之一的APOBEC3G小鼠死于癌症。

 

令研究人员惊讶的是，他们发现小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中，细胞DNA使用“光学切片”显微镜技术保存。以往，这种蛋白质被认为只存在于细胞核之外。他们还发现，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量约为仅敲除基因小鼠的两倍。

 

通过识别APOBEC3G的特异特征并将其映射到肿瘤基因组中，该团队发现大量证据表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠恶性肿瘤更大、死亡率更高。研究人员表示，“我们在这些肿瘤中看到了APOBEC3G引起的明显突变特征，这与APOBEC3家族其他成员引起的特征不同。”

 

最后，研究人员在广泛使用的人类肿瘤DNA数据库The Cancer Genome Atlas中搜索了APOBEC3G的突变特征，发现这些突变在膀胱癌中似乎很常见，并与更糟糕的结果有关。

 

Faltas博士表示，这些发现将为未来通过用APOBEC3靶向药物来限制或引导肿瘤进化提供参考。

 

 

参考来源：

[1]Weisi Liu et al, The cytidine deaminase APOBEC3G contributes to cancer mutagenesis and clonal evolution in bladder cancer, Cancer Research (2022). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2912