膀胱癌是世界范围内泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。肿瘤组织的药物通透性差、释放不可控、缺氧是导致膀胱癌化疗光动力治疗效果不佳的主要原因。

2022年12月21日，四川大学钱志勇团队在Biomaterials（IF=15）在线发表题为“RGD Peptide Modified Platinum Nanozyme Co-loaded Glutathione-Responsive Prodrug Nanoparticles for Enhanced Chemo-Photodynamic Bladder Cancer Therapy ”的研究论文，该研究开发了一种RGD肽修饰铂纳米酶共负载谷胱甘肽反应性前药纳米颗粒用于增强化学光动力学膀胱癌治疗。

首先，通过在紫杉醇(PTX)与光敏剂焦脱镁叶绿酸a己醚(HPPH)之间引入二硫键，制备了gsh反应性前药(PTX-SS-HPPH)，实现了药物在肿瘤部位的gsh反应性释放。此外，二硬脂酰磷酸乙醇胺-聚乙二醇-RGD肽(DSPE-PEGRGD)修饰了前药，增强了对膀胱癌细胞的靶向性和通透性。此外，为了缓解肿瘤组织缺氧，引入PtNP产生氧气(O₂)，提高光动力治疗效率。结果表明，PTX-SS-HPPH/Pt@RGD-NP可在肿瘤微环境中实现GSH反应性药物释放，提高T24皮下肿瘤模型和T24原位膀胱肿瘤模型中药物在肿瘤部位的积累时间和通透性，缓解肿瘤组织缺氧，从而实现了膀胱癌的强化化学光动力治疗，为临床治疗膀胱癌提供了新的策略和方法。

膀胱癌是全球泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，且发病率逐年上升，社会负担较大。经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)联合膀胱内化疗是临床上常用的治疗方法。但TURBT风险高，患者生活质量显著降低，1年复发率约15% ~ 61%，5年复发率高达75%。光动力疗法(PDT)以其微创、低毒等优点成为一种很有前景的膀胱癌治疗方法，通常与化疗药物联合治疗，用于不适合手术的老年恶性膀胱癌患者。这种联合治疗策略在早期可以抑制肿瘤的生长，但后期由于药物在肿瘤部位的渗透性差，释放不可控，肿瘤组织缺氧，治疗效果较差。因此，迫切需要探索一种新型纳米药物来提高膀胱癌的化学光动力治疗效果。

在膀胱癌的治疗中，具有良好治疗效果的光动力化疗纳米药物应具有更好的组织渗透性、组织特异性反应性释放，以及产生大量活性氧(ROS)以增强PDT的治疗效果。载体的颗粒大小、电动电位、形状、结构和化学成分会影响载体在血液循环、肿瘤组织通透性、肿瘤细胞内吞等方面的作用。可变粒径、电荷反转、形状调控、靶向配体-受体结合等策略可提高纳米药物在肿瘤组织中的通透性。其中，靶向配体-受体结合的优势在于，通过引入肿瘤组织穿透肽可以实现药物靶向和肿瘤组织通透性的双重功能。在化疗药物的组织特异性反应性释放方面，前药可以利用肿瘤微环境特性(如谷胱甘肽(GSH)浓度、特异性过表达酶、pH值等)或外源性刺激(如超声、光、热等)按需释放生物活性药物，从而降低药物引起的全身毒性。

机理模式图（图源自Biomaterials ）

许多研究表明，肿瘤细胞内GSH水平高达2-20 mM，分别是细胞外基质和正常组织的100-1000倍和7-10倍。GSH浓度的差异可以通过引入硫键构建GSH反应前药，硫键在GSH作用下断裂，在膀胱癌部位实现响应性药物释放，增强抗肿瘤作用。此外，有报道称GSH的减少可导致ROS的积累，而ROS通过消耗GSH增强PDT，减少ROS的清除，促进癌细胞的凋亡。在PDT中，光敏剂、特定波长的光源以及细胞组织中的氧含量是影响PDT效率的三个因素。第二代光敏剂(HPPH)光毒性低，剂量小，在660 nm激光照射下可产生ROS杀伤肿瘤细胞。但PDT会随着治疗和耗氧而进一步加重组织缺氧，导致治疗效率低下。在之前的研究中，作者合成了一种小颗粒的铂纳米酶(PtNP)，它可以催化过氧化氢(H₂O₂)在肿瘤部位分解成O₂，有效缓解肿瘤组织缺氧，增强PDT的治疗效果。

在本研究中，作者构建了一种RGD肽修饰PtNP共负载GSH反应性药前纳米颗粒(PTX-SS-HPPH/Pt@RGD-NP)，能够实现GSH反应性药物释放，提高药物在肿瘤部位的滞留时间和通透性，有效缓解肿瘤组织缺氧，用于膀胱癌的化学光动力治疗。此外，PTX-SS-HPPH/Pt@RGD-NP还具有体内荧光成像和PA成像的特性。因此，PTX-SS-HPPH/Pt@RGD-NP可能作为膀胱癌诊断和治疗的重要候选药物。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121975

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