亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司重要品种Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）单药或联合治疗初治、复发或难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的全球II期临床研究初步数据获选第64届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会口头报告。此为APG-2575联合布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）acalabrutinib或利妥昔单抗治疗R/R CLL/SLL患者的首次数据公布。值得一提的是，今年，亚盛医药共有三个新药（耐立克、APG-2575、APG-115）的5项临床研究入选ASH年会展示及报告，其中4项获口头报告。

APG-2575在此次ASH年会口头报告的数据体现了该品种在R/R CLL/SLL患者中强劲的单药和联合治疗潜力。数据显示：APG-2575联合acalabrutinib治疗R/R CLL/SLL的客观缓解率（ORR）达98%；APG-2575联合利妥昔单抗治疗的ORR达87%。此外， 单药治疗的研究结果和前期临床研究结果相似，再次展现了APG-2575优秀的疗效和安全性；而联合治疗的研究，特别是和acalabrutinib的联合治疗的研究结果，显示了超高的有效率。同时在肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率和血液学不良事件等方面，联合治疗也保持了与APG-2575单药治疗相当的出色安全性。

R/R CLL/SLL 患者每天单独口服 lisaftoclax（400、600 和 800 mg）或与连续 acalabrutinib 或利妥昔单抗联合治疗 6 个周期，每周期 28 天。 主要终点是确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)、安全性和有效性，包括单独使用 lisaftoclax 以及与 acalabrutinib 或利妥昔单抗联合使用的总体缓解率 (ORR)。 患者在 4 到 6 天内接受了 lisaftoclax 的每日递增，监测肿瘤溶解综合征 (TLS) 如下：第 1 天 (D1) 20 mg； D2 50毫克； D3 100 毫克； D4 200 毫克； 和 D5 400 毫克。 剂量增加后是 lisaftoclax 目标剂量为 400、600 或 800 mg 的周期 1 D1。 联合治疗组的患者在 C1D8 时加入阿卡替尼或利妥昔单抗之前，完成了 lisaftoclax 的递增以及额外 7 天的目标剂量导入，然后进行治疗直至观察到 PD 或不可接受的毒性。

结果截至 2022 年 7 月 4 日，共有 141 名患者入组。 中位（范围）年龄为 62（18-80）岁； 98 (70%) 是男性； ECOG 评分在 125 人中为 0-1 (89%)，在 15 人中为 2 (11%)。 既往治疗的中位数为 2 (1-15)。 17 (12%) 名患者在 BTKi (n = 15) 和/或维奈托克 (n = 3) 治疗后出现进展。 在 94 名 (67%) 患者中观察到 β-2 微球蛋白水平 > 3.5 mg/L，在 51 名 (36%) 患者中观察到淋巴结肿大 ≥ 5 cm。

在组合队列 (n = 95) 中，TP53 突变或 del(17p) 见于 39 例 (41%)，del(11q) 见于 27 例 (28%)，未突变 IGHV 见于 36 例 (38%)，突变 IGHV 见于 14 (15%) 和 47% 未知。 lisaftoclax 的中位暴露为 10.0 (0-30) 个周期，其中 lisaftoclax 单药治疗组为 16.5，利妥昔单抗组为 9.0 (1-15)，acalabrutinib 联合队列为 7.0 (0-18)。 三名 (2%) 大块病变患者符合 TLS 的 Cairo-Bishop 和 Howard 标准（2 名临床/1 名实验室）。 临床 TLS 涉及第一次 600 mg 剂量后无尿的 1 例患者和第二次 600 mg 剂量后 1 例肌酐升高的 1 级患者； 两名患者完全恢复。 共有 6 名大块病变患者的瞬时磷酸盐水平 > 3 mmol/L 和/或 AST 水平 > 150 u/L，并伴有淋巴细胞计数的快速下降。 使用结合剂和/或延迟剂量增加来控制磷酸盐 ≥ 3 mmol/L。 当在 C1D8 上将 acalabrutinib 或利妥昔单抗添加到 lisaftoclax 时，未观察到 TLS。

在疗效方面，绝对淋巴细胞快速正常化方面，每天增加剂量结束时，56% 的患者出现计数。单药治疗组、acalabrutinib 和利妥昔单抗队列的ORRs分别为 65% (n = 43) ，98% (n = 53) 和 87%(n = 23) 。

所有队列中常见的 (> 5%) 任何级别的 AE 是：中性粒细胞减少症（30% [26% 3/4 级]）； COVID-19 感染 (26%)； 贫血（24% [12% 3/4 级]）、腹泻 (20%)； 血小板减少症（17% [5% 3/4 级]）、高尿酸血症或发热（各 9%）； 恶心、头痛或疲劳（各 8%）； 增加 AST 水平 (7%)； 高磷血症 (6%)； 并增加肌酐 (6%)。 ≥ 3 级血细胞减少的首次发作发生在加速或 C1 期间，很少发生在 C2 之后 (n = 3 [2%])。 13% 的患者在生长因子支持下可控制 ≥ 3 级中性粒细胞减少症。 没有停药是由于单独使用 lisaftoclax 或与其他药物联合使用。 19 名患者因 PD (13%) 而停药，其中 18 名在单药治疗组； 4 (3%) 名患者撤回同意； 2 (1.4%) 患有第二原发性恶性肿瘤； 2 (1.4%) 感染； 10 人 (7%) 死亡，其中 8 人死于 COVID-19 感染以及 1 人多器官衰竭和 1 人死因不明，均与治疗无关。 没有观察到剂量限制性毒性。

Lisaftoclax 600 mg QD 被确定为联合治疗 RP2D。 在任一联合组中均未观察到药物间相互作用。 绝对淋巴细胞计数的快速正常化发生在每日加速结束时 56% 的患者，C1 结束时为 58%，C2 结束时为 65%。 单药治疗组共发生 43 例（65%）ORR（根据 2018 年 iwCLL 标准），acalabrutinib 和利妥昔单抗队列分别发生 53 例（98%）和 23 例（87%）。 正在收集完全缓解率和不可检测的微小残留病数据。

结论：lisaftoclax 的 RP2D 为每天 600 mg。 lisaftoclax 单独使用或与 acalabrutinib 或 rituximab 联合使用以每日剂量增加开始，具有可控的安全性，并且在初治或 R/R CLL/SLL 患者中有效。