Mezigdomide（MEZI）是BMS开发的一种新型口服分子胶降解剂。分子胶是一类没有Linker连接的蛋白降解剂，与PROTAC相比，其分子量更小，成药性也更高，在透膜性和生物利用度上更具优势。

Mezigdomide是一种cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），与免疫调节剂（IMiD）相比，具有更强的杀灭肿瘤和免疫刺激作用。可诱导Ikaros和Aiolos的最大限度降解，使骨髓瘤细胞凋亡增加。临床前研究表明，MEZI与地塞米松（DEX）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38单抗有协同抗癌作用。

1/2 期 CC-92480-MM-001 研究 (NCT03374085) 的 2 期剂量扩展队列的初步数据已在 2022 年 ASH 年会上公布。旨在评估MEZI单药或联合DEX治疗RRMM患者疗效；通过I期剂量递增研究，将MEZI联合DEX的II期推荐剂量（RP2D）定为1mg，每日1次，持续21/28天。

这些患者中位治疗线数为 6 线（3-15 线）。入组的 101 名患者的中位年龄为 67 岁（范围 42-85 岁），初次诊断后的中位时间为 7.4 岁（范围 1.1-37.0）。根据国际分期系统标准，21 名患者 (20.8%) 在入组时患有 III 期疾病。

截至2022年5月24日，有101名患者在RP2D下接受了MEZI+DEX治疗，中位随访时间为5.8个月（范围0.5-19.0），23例（22.8%）患者继续接受治疗。停药的主要原因是疾病进展（50.5%）。

ORR为40.6%，其中2例(2.0%)达sCR，3例(3.0%)达CR，18例(17.8%)达VGPR，17例（16.8%）达PR。虽然数据尚未成熟，但初步的mDoR为8.3个月(95% CI：5.4 -未达到)，mPFS为4.6个月(95% CI 3.2-6.3)。浆细胞瘤患者ORR为30.8% (N=39)，既往接受抗BCMA治疗患者ORR为50.0% (N=30)，其中 1 名 CR (3.1%)。

90例(89.1%)患者报告了Gr 3/4 TEAE。最常见(≥20%)的血液学Gr 3/4 TEAE为中性粒细胞减少症(74.3%，其中发热性中性粒细胞减少症14.9%)、贫血(32.7%)和血小板减少症(25.7%)。32.7%的患者发生3/4级感染；3/4期肺炎和COVID-19患者分别占9.9%和5.0%。72例(71.3%)和29例(28.7%)分别因TEAE而出现MEZI剂量中断和减少；6例(5.9%)患者因TEAT终止治疗，1例患者因血液学TEAE终止治疗。

医学博士 Paul G. Richardson 在一次报告中说“在我们的 1 期研究中，按照推荐的 2 期剂量 [每天 1 毫克，服用 3 周，停药 1 周]，我们能够显示出 54.5%2 的反应，这个 2 期剂量扩展队列的目的是报告联合策略在更大的患者群体中的有效性和安全性。”

在一项意向性治疗 (ITT) 分析中，中位无进展生存期 (PFS) 为 4.4 个月（95% CI，3.0-5.5），需要注意的是中位随访时间仅为 7.46 个月1，Richardson 说， Dana-Farber 癌症研究所 Jerome Lipper 多发性骨髓瘤中心临床研究主任和波士顿哈佛医学院医学教授“反应的持续时间令人鼓舞，尽管还是很早，”他说。 41 名缓解者的中位缓解持续时间 (DOR) 为 7.6 个月（95% CI，5.4-9.5）1

在患有髓外疾病的患者中，如仅软组织类别和软组织骨相关浆细胞瘤 (n = 40) 所反映的那样，“我们看到 30% 的缓解率，我们认为这特别惊人，”他 补充到。

除了 2% 的严格 CR 和 3% 的 CR 之外，ITT 人群中还有 19.8% 的部分反应非常好 (VGPR) 和 15.8% 的部分反应 (PR)。 在浆细胞瘤患者中，CR 率为 5.0%，VGPR 为 17.5%，PR 为 7.5%。 在既往接受过抗 BCMA 治疗的患者中，9 名 (30.0%) 患者出现 VGPR，5 名 (16.7%) 患者出现 PR。 所有患者的第一次反应时间的中位数为 0.95 个月，浆细胞瘤患者的中位数为 2.17 个月，先前接触过抗 BCMA 的患者的中位数为 2.1 个月。

在 ITT、浆细胞瘤和抗 BCMA 人群中，分别有 38.6%、52.5% 和 36.7% 的患者报告病情稳定。

VGPR 或更好患者的中位 DOR 为 9.2 个月（95% CI，6.4-未达到），PR 患者的 DOR 为 5.1 个月（95% CI，2.6-8.3）。

另外，作为正在进行的大型 1/2 期试验 (NCT03989414) 和 2 项 3 期试验——Successor-1 (NCT05519085) 和 Successor-2 (NCT05552976)——的一部分，正在评估美佐度胺与 MM 标准疗法的联合作用 硼替佐米 (Velcade) 和卡非佐米 (Kyprolis) 正在招募患者。

参考资料：

1. Richardson PG, Trudel S, Quach H, et al. Mezigdomide (CC-92480), a potent, novel cereblon E3 ligase modulator (CELMoD), combined with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): preliminary results from the dose-expansion phase of the CC-92480-MM-001 trial. Blood. 2022;140(suppl 1):1366-1368. doi:10.1182/blood-2022-157945
2. Richardson PG, Vangsted AJ, Ramasamy K, et al. First-in-human phase I study of the novel CELMoD agent CC-92480 combined with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):8500. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8500

Tags： ASH 2022：分子胶降解剂Mezigdomide对复发难治性多发性骨髓瘤显示出治疗潜力