老话说“是药三分毒”，药物导致的不良反应，尤其最常见的药物引起的肝损伤，医学术语叫药物性肝损伤（DILI），在急性肝功能衰竭患者中占相当多的比例，也是药物上市后停药的主要原因之一。通常，将DILI分为2类：一类是直接型的，其引起的肝损伤依赖于剂量且可预测，另一类是异质型的，其发生不依赖剂量、不可预测。DILI发病率约在1/2000至1/100000不等。

此外，发生DILI的一个重要风险因素是肝细胞暴露于高剂量和/或长期治疗药物的程度。我们知道抗精神药物常需长期治疗，甚至必须终生服用。抗精神病药除了治疗精神分裂症谱系障碍疾病，还能用于注意力缺陷/多动障碍、人格障碍、抑郁症、失眠、焦虑症或痴呆症的治疗中。

然而，对于异质型的DILI想通过临床前研究准确预测是不可能的，只能在上市后进行监测和识别可能的肝毒性。因此，通过分析全球药物不良反应数据库的药物警戒数据可以系统地评估与抗精神病药物相关的DILI风险。

VigiBase是世界卫生组织疑似药物不良反应数据库，也是世界上最大的个案安全报告数据库。在数据库中以“药物相关肝病”(DRHD-CS) 和“药物相关肝病-严重事件”（DRHD-SEO）作为词条检索了以下30种在欧盟获得上市许可的抗精神病药物的相应数据：氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯哌利多、依匹哌唑、溴哌利多、卡立拉嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟哌啶醇、左美丙嗪、洛沙平、鲁拉西酮、美哌隆、奥氮平、帕利哌酮、甲哌丙嗪、奋乃静、匹莫齐特、匹泮哌隆、丙硫喷地、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、硫利达嗪、齐拉西酮和珠氯噻醇。

经过严密的统计分析，截止2020年4月1日前的数据中，发现17个药物与DRHD-CS有关：氨磺必利、苯哌利多、氯普噻吨、氯氮平、氟哌噻吨、氟奋乃静、左美丙嗪、洛沙平、美哌隆、奥氮平、甲哌丙嗪、奋乃静、匹泮哌隆、丙硫喷地、舒必利、硫利达嗪、珠氯噻醇。对于DRHD-SEO，发现10个相关药物：氨磺必利、氟奋乃静 、左美丙嗪、洛沙平、奥氮平、甲哌丙嗪、奋乃静、匹泮哌隆、舒必利和硫利达嗪。

尽管30种抗精神病药物中没有检索到致死药物的报告，但绝大多数与药物相关肝病有关，三分之一与药物相关肝病-严重事件有关。

从文献中看，有许多病例报告了在大多数情况下转氨酶暂时的升高与抗精神病药物相关。最近一项历经20多年的研究发现了与奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、氨磺必利和阿立哌唑相关的抗精神病药物相关肝损伤风险最高。作者认为与第一代抗精神病药物相比，第二代抗精神病药物发生DILI的风险更高。此外，吩噻嗪类的一些第二代抗精神病药物（甲哌丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、左美丙嗪）具有相当大的肝毒性，其中最突出的例子是在氯丙嗪治疗中出现黄疸，可能与这些药物大部分都经过肝脏代谢有关。氨磺必利很少经过肝脏代谢，关于氨磺必利相关肝毒性的文献病例报道很少，但检索发现了氨磺必利与DILI有关，一项急性特发性肝炎患者数据的病例对照监测研究也发现氨磺必利的肝毒性风险增加。

从临床方面，大多数第二代抗精神病药物与代谢性不良反应有关，例如体重增加、肥胖、糖尿病和代谢综合征，肥胖和脂肪代谢受损是肝脂肪变性、脂肪肝疾病和肝损伤的危险因素。特别是与体重增加有关的药物，曾有过氯氮平和奥氮平导致急性肝功能衰竭和特异型DILI的病例报道。需要注意的是当对老年患者使用抗精神病药物时，由于多种药物治疗和肝脏首过能力降低，患者更容易出现药物性肝损伤。

从药理学方面，多巴胺受体部分激动剂虽然大部分经过肝脏代谢，检索中却没有发现相关药物，如阿立哌唑。事实上，近年批准的药物似乎不太可能引起DILI，可能是由于更好的临床前筛查或更严格的法规和药品安全性审批机关的要求。

总之，有相当数量的抗精神病药物与肝损伤相关，甚至有严重肝毒性的风险。有必要进一步研究与患者和药物相关的DILI危险因素和适当的预防策略，特别是对于应该定期和长期服用抗精神病药物的患者。

参考文献

Zeiss R, Hafner S, Schönfeldt-Lecuona C, Gahr M, et al. Drug-Associated Liver Injury Related to Antipsychotics: Exploratory Analysis of Pharmacovigilance Data.J CLIN PSYCHOPHARM. 2022-01-01;42(5):440-444.

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