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急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关基因突变（Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related gene mutation，AML-MR）又称为AML-MRC (急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变)，是一种侵袭性白血病，通常起源于先前的骨髓增生异常综合征（MDS），但也可能原发（de novo）发生。其特点为携带与MDS相关的关键基因发生突变，包括表观遗传调控因子（ASXL1和EZH2）、剪接因子（SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2）和转录因子（BCOR、RUNX1和STAG2）。

《Journal of Clinical Medicine》近日发表综述，分析了近期在AML-MR的特征描述、定义和分类标准方面取得的进展。

引言

世界卫生组织（WHO）对髓系肿瘤的分类经过多次修订，以逐步更准确地理解这些肿瘤的细胞和分子特征。探索人类基因组技术的发展使得能够更精确地定义髓系肿瘤中发生的分子异常。特别是，这些研究显示了急性髓系白血病（AML）广泛的分子异质性，允许将其划分为基于遗传改变、预后和治疗反应而有所区分的分子亚型。基因分析技术（如二代测序）的广泛普及，使得基因信息被引入AML的诊断标准。最近的几项研究对AML中发生的遗传异常进行了详细分析，并对因结构改变或突变事件而改变的基因进行了详细普查。

2016年提出的WHO AML分类将AML分为四个主要亚型：伴重现性遗传异常的AML、AML-MRC、治疗相关AML（t-AML）和未特指的AML。WHO 2016年AML-MRC的诊断标准如下：有骨髓增生异常综合征或MDS/骨髓增殖性肿瘤史、至少两个谱系中>50%的细胞存在形态学发育异常，以及存在MDS定义性细胞遗传学异常。由于发育异常的评估具有主观性，观察者间一致性有限，其价值受到质疑，而且AML的起源（ontogeny）超越了基因组学；新的分类引入了诊断AML-MRC的新标准。

因此，基因异常数据已被引入AML诊断，并有助于更准确的风险分层；这些分子信息已被纳入最近的AML分子和预后分类中。特别是，WHO分类第五版（2022 WHO）和髓系肿瘤国际共识分类（ICC）于2022年发布，这些分类中引入的显著变化包括降低了定义AML的原始细胞阈值，以及重新命名了骨髓增生异常综合征和骨髓增生异常肿瘤。与第四版WHO分类（2016 WHO）相比，2022年WHO/ICC分类引入的另一个非常重要的变化涉及与骨髓增生异常相关的AML亚群的定义和分类标准。如上所述，在2016年WHO指南中，AML-MRC的主要诊断标准为骨髓中的形态学特征、MDS病史和MDS典型的染色体异常。在2022年WHO中，AML-MRC的诊断标准发生了变化，形态学发育异常被排除在诊断标准之外，而纳入了至少一个这些骨髓增生异常相关基因（ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和ZRSR2）的突变，这些基因包括三个剪接调节因子（SF3B1、SRSF2和U2AF1）、三个表观遗传调节因子（ASXL1、EZH2和BCOR）和两个转录因子（RUNX1和STAG2）。在2022年ICC指南中，AML-MRC的标准还在骨髓增生异常相关基因（MRG）中纳入了额外的RUNX1突变（表1）。

2022年分类之间的另一个差异点涉及MDS和AML之间的生物学界限，ICC引入的新MDS-AML类别定义为原始细胞占10-19%；该组在原始细胞增多2方面与MDS有很大重叠。此外，先前MDS病史被认为是WHO 2022的诊断标准之一，也是ICC 2022的一个限定条件（表1）。

在关于AML-MR的研究中，可以区分两组患者：伴有MRG突变但无MR染色体异常的患者，以及伴有MR染色体异常（如5号和7号染色体异常）的患者；每个组可以根据临床病史进一步细分，因为部分患者在MDS或MDS/MPN后发展为AML。伴有MDR细胞遗传学异常的AML类别包括具有复杂核型（定义为≥3种无关染色体异常）和/或其他不平衡染色体改变（这些改变以前属于先前的AML-MRC类别）但缺乏TP53突变、MDR基因突变或5、7、17或20号染色体异常的病例。

在许多当前研究中，定义了五组AML患者：

1.原发AML（De novo AML）：新诊断的AML，无先前血液系统疾病的临床病史；在确立基因组特征后，具有类别定义性突变（如NPM1突变患者）的AML患者，无论是否存在MRG突变，都被归入原发AML类别；

2.继发性AML（s-AML）：临床定义的、有临床记录的MDS病史的AML；

3.MDS/AML-MRG：分子定义的继发性MDS/AML，具有至少一个ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和ZRSR2突变（原始细胞占10-19%）；

4.AML-MRG：分子定义的继发性AML，具有至少一个ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和ZRSR2突变（原始细胞≥20%）；

5 TP53 突变AML：伴 TP53 突变和/或涉及染色体 17p 的染色体异常。

目的与方法

本研究基于对当前关于AML-MR文献的系统性回顾。本文旨在分析和讨论涉及AML-MR分子特征描述的最新研究。

本研究基于对PubMed数据库的文献检索，使用的术语包括“急性髓系白血病”、“伴骨髓增生异常改变的急性髓系白血病”、“急性髓系白血病分类”、“骨髓增生异常”、“NPM1突变AML”、“FLT3突变AML”和“TP53突变AML”。检索时间范围从1990年扩展到2026年。筛选文献的纳入标准仅限于发表在血液学高影响力期刊同行评审出版物上的研究。仅纳入基于大患者队列的实验或临床研究。

此外，使用Google搜索引擎查找近期主要国际血液学和肿瘤学会议的链接，并筛选与AML-MR相关的会议摘要。

AML-MR的分子和临床特征

多项研究表明，MRG突变的频率随年龄增长而显著增加。Hoff及其同事报告了对BEAT研究中纳入的1023名年龄>60岁（中位年龄72岁）AML患者的分子特征描述。在这组患者中，三个MR基因是突变频率最高的：RUNX1（22%）、SRSF2（22%）和ASXL1（21%）。总体而言，这些患者中有57%存在MRG突变，是年轻患者频率的两倍多。Cusan等人分析了不同年龄（从18-10岁到>75岁）AML患者的突变和细胞遗传学特征；部分基因突变（如涉及RUNX1、SRSF2、ASXL1和BCOR的突变）显示出强烈的年龄依赖性模式，从而解释了在老年AML患者中观察到的MRG突变频率显著上升。Jahn等人在ASTRAL-1试验背景下，探索了815名老年AML患者的基因组景观和白血病发生通路。NGS研究显示许多MR基因（如ASXL1、SRSF2和RUNX1）存在频繁突变。为了描绘白血病起始轨迹，通过推断突变获得的顺序并探索遗传改变之间的现有关系构建了一棵肿瘤发生树；该算法定义了一棵具有五个分支的肿瘤发生树，ASXL1、DDX41、DNMT3A、SRSF2和TET2从根部发出。重要的是，从ASXL1节点发出的树产生了几个单独的克隆，其中EZH2、NRAS、RUNX1、SRSF2和U2AF1从RUNX1起源；BCOR、JAK2、KRAS、PHF6和SF3B1也从RUNX1起源；STAG2从SRSF2节点起源。重要的是，从ASXL1节点起源的分支包括定义AML-MR类别的九个基因中的八个。通过分层狄利克雷过程聚类识别出五个不同的AML组；重要的是，最大的组，即第1类（49%），其特征为存在定义AML的九个基因，伴有MRG突变和MR细胞遗传学异常。

Lindsley及其同事的一项关键研究描述了AML-MRC的基本特征。SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR或STAG2的存在可识别出一个AML亚组，定义为继发性AML（s-AML）；对个体患者连续样本的分析显示，这些突变发生在白血病发生的早期，并在克隆性缓解中持续存在。伴有MRG突变的患者年龄更大，诊断时白细胞减少，总体预后更差。

多项研究探索了MRG突变的预后影响，并有助于理解其预后异质性，部分与其是否伴随有利共突变相关。

涉及接受强化治疗的大队列患者的几项回顾性研究证实了MRG突变的不良预后影响。

Zhou及其同事报告了一项关于伴MR的AML临床结局的真实世界回顾性分析；该分析比较了WHO-2022年AML-MR标准与ICC-2022年AML-MR标准。临床病理特征相似，除了WHO-AML-MR组中复杂核型、17号染色体单体、TP53突变的发生率更高，RUNX1突变更少]。在两种分类系统中被归为AML-MR的患者结局均逊于无MR的AML，但优于TP53突变AML。ICC-AML-MRC的结局优于WHO-AML-MRC，但这是因为ICC-AML分类将TP53突变AML单独归为一类。

如上所述，ICC 2022分类将TP53突变AML排除在AML-MR类别之外。其理由为TP53突变驱动了一种独特的、极具侵袭性的疾病生物学和显著的化疗耐药性，这超越了典型的骨髓增生异常特征。TP53突变AML与AML-MR相比具有独特的基因组特征，生存率比AML-MR更差，且对治疗的反应特征不同，对标准诱导化疗和去甲基化药物联合维奈克拉均表现出显著的耐药性。

最近的研究探索了导致MRG突变预后影响差异化的机制。

由于MRG突变在疾病演变的早期获得，并在疾病过程中进一步获得更多突变，突变的克隆性可能有助于更好地理解MRG突变的预后影响。因此，Mecklenbrauck及其同事在一组550名AML-MRC患者中探索了MRG突变克隆代表性的预后影响。根据2022年ELN标准，这些患者被分为三个风险组：低危（20%）、中危（5%）和高危（75%）。具有低危特征的患者无论是否存在MRG突变，其EFS和OS均相似。具有高危特征且伴有MRG突变的患者与无MRG突变的其他不良风险AML患者相比，EFS相似但OS更长。根据MRG突变基因的变异等位基因频率（VAF），将伴有MRG突变的患者分为两组：低VAF（<44.5%）和高VAF（>44.5%）。高VAF患者年龄显著更大，诊断时WBC计数高，血小板计数低。ASXL1突变在高VAF组中更常见，而SF3B1和STAG2突变主要在低VAF组中观察到。高VAF患者的EFS和OS显著短于低VAF患者，且高VAF组患者的累积复发率高于低VAF组。在具有低危特征的患者中，MRG VAF不影响预后；相反，在高危组中，MRG突变VAF高的患者EFS和OS显著短于VAF低的患者。这些观察结果支持以下假设：当MRG突变是优势克隆的一部分时，它们驱动白血病细胞更具侵袭性的表型。

一项近期研究在一组4978名经过分子特征分析和强化治疗的AML患者中探索了MRG突变的差异预后影响。这些患者中共有1698名（34.1%）至少在一个基因水平上存在MRG突变，最常突变的MR基因是RUNX1（12.8%）、ASXL1（9.9%）、SRSF2（9.2%）、STAG2（5.9%）、BCOR（5.4%）和EZH2（4.1%）。与无MRG突变的AML相比，AML-MR病例的CR率更低（65.7% vs. 77%），EFS更短（6.3个月 vs. 10.5个月），RFS更短（14.3个月 vs. 20.5个月），OS更短（16.6个月 vs. 26.5个月）。还在CR1期接受allo-HSCT的患者亚组中探索了结局：与无MRG突变的患者相比，伴有MRG突变的患者EFS缩短（26.5个月 vs. 50.5个月），RFS缩短（41.1个月 vs. 101.9个月），OS缩短（63.4个月 vs. 未达到）。对个体MRG突变患者结局的分析显示了三个组：伴有ASXL1、RUNX1、SF3B1或U2AF1突变的患者中位EFS显著短于ELN中危组患者，与高危组相比无显著差异；伴有SRSF2或STAG2突变的患者与ELN 2022中危患者相比无生存差异，但EFS显著长于高危患者；伴有BCOR、EZH2和ZRSR2突变的患者EFS介于中危和高危组之间，与任一风险组相比均无统计学显著差异。关于OS，伴有ASXL1、RUNX1、SF3B1和U2AF1突变的患者与不良风险相关；BCOR、SRSF2和STAG2与中危风险一致；而ASXL1、EZH2和ZRSR2与中危或高危组均无显著差异。

值得注意的是，各种MRG突变的预后评估是基于对强化化疗治疗的反应确定的。SF突变的预后影响在一组994名新诊断（ND）AML患者中进行了评估，其中包括266名SF突变患者（SRSF2、U2AF1、SF3B1和ZRSF2），中位年龄67岁；在接受IC治疗的患者中，SF突变患者的中位OS显著短于SF-WT患者（15.9个月 vs. 26.7个月）；在评估接受维奈克拉（VEN）联合强化化疗（IC，mOS 19.6 vs. 30.7个月）或VEN联合低强度治疗（mOS 12.3 vs. 8.5个月）的患者时，这种显著性被消除了。这些观察结果得到了实验研究的支持，实验研究显示了RNA剪接因子的表达与BCL2抑制剂VEN的反应以及一种克服VEN耐药的剪接依赖性激酶抑制剂之间存在独特关系。其他研究表明，在低强度治疗方案下，VEN在不适合强化疗的AML-MR患者中具有选择性疗效。

Bortjes等人报告了对2684名接受强化治疗的AML患者回顾性队列的分子异常和结局分析。在这些患者中，分析了三个携带MRG突变的AML亚群：sAML定义为有临床记录的MDS病史的AML；st-AML分子定义为具有至少一个ASXL1、BCOR、ETV6、EZH2、SF3B1、STAG2、UAF1和ZRSR2突变的继发性AML（ST-AML）（白血病原始细胞≥20%）；以及st-MDS-AML分子定义为具有至少一个ASXL1、BCOR、ETV6、EZH2、SF3B1、STAG2、UAF1和ZRSR2突变的继发性MDS/AML（白血病原始细胞10-19%）。对这些AML组的比较显示，NPM1、FLT3-ITD、FLT3-TKD和DNMT3A的突变与原发AML起源相关，而ASXL1、BCOR、ETV6、EZH2、RUNX1、SF3B1、STAG2、UAF1和ZRSR2的突变与s-AML、MDS/AML-MRG和AML-MRG显著相关（图1）。在这三个伴有MRG突变的AML组中，sAML的OS最低，而st-AML和st-MDS-AML的OS相似。特别是，s-AML的OS比MDS/AML（45.7% vs. 72.2%）和st-AML（45.7% vs. 65.4%）短约1年；然而s-AML的OS相比MDS/AML（30.4% vs. 44.9%）和st-AML（30.4% vs. 40.1%）呈降低趋势。在分子水平上，st-AML和s-MDS-AML高度相似，除了MDS-AML中ASXL1突变频率更高（56.7% vs. 35.6%）和st-AML中DNMT3A突变发生率更高（24.9% vs. 8%）。st-AML的OS与根据ELN2022分层的不良风险AML高度相当。值得注意的是，s-AML在当前分类中未被验证。事实上，ELN2022和ICC2022都将MDS后AML视为诊断限定条件而非独立的疾病实体。

一项包括75名MDS-AML患者的多中心回顾性队列研究证实了AML-MR和MDS-AML之间的分子和临床趋同。AML-MR和MDS-AML患者表现出重叠的分子特征，包括频繁的ASXL1和TP53突变，以及高频率的复杂核型；非MR病例这些改变频率显著较低，但富集了NPM1和FLT3突变（分别为25.0%和22.7%）。AML-MR和MDS-AML的OS均显著短于无MR的AML；AML-MR和MDS-AML的OS相似（分别为10.3个月和13.3个月）。这些观察结果表明MDS-AML和AML-MR形成了一个具有共同临床和分子特征的生物学连续体。

Attardi及其同事报告了对924名根据ICC标准分类的MDS/AML（原始细胞10-19%）或AML（原始细胞>20%）患者的广泛特征描述。该队列包括109名TP53突变患者、497名MRG突变患者、93名MR细胞遗传学异常患者、77名t-AML患者和136名对照AML。在TP53突变AML组中，74名被分类为AML，35名被分类为MDS/AML；AML中染色体17/17p异常比MDS/AML更常见（27% vs. 8.6%），DNMT3A突变也是如此（24% vs. 0%）。在MR细胞遗传学异常组中，65名患者被分类为AML，29名为MDS/AML；AML中5号染色体异常比MDS/AML少见（23% vs. 50%），以及（1.5% vs. 18%）。在伴有MRG突变的大组AML患者中，251名被分类为AML，246名为MDS/AML；FLT3、DNMT3A、CSF3R、IDH1、IDH2和BCOR突变在AML中比MDS/AML更常见，STAG2和RUNX1突变等位基因的中位克隆大小也是如此。TP53突变和MR相关细胞遗传学异常组预后极差，AML和MDS组相当；在MRG突变组中，MDS/AML患者的预后显著优于AML患者。对基于临床病史（MDS后或MDS/MPN后）的继发性AML（s-AML）组与遗传定义的s-AML组的研究表明，在所有三组患者中，结局无差异；唯一显著差异是ASXL1和SF3B1突变频率，在MDS后AML中高于原发AML（ASXL1为48% vs. 25%，SF3B1为19.0% vs. 7.1%）。MDS后AML与t-AML患者组的比较显示，前者比后者具有更高的ASXL1、RUNX1、SF3B1、SRSF2、JAK2和TET2基因突变频率。根据WHO 2022标准，高比例的MDS后AML被分类为AML-MR，并根据ELN 2022标准被分类为高危。

这些研究的结果显示，MDS-AML和AML-MRG之间具有一致性相似性，表明从MDS/AML到AML-MR是一个连续过程。MDS及其前驱病变的进展模式高度可变且不可预测，范围从多年的缓慢稳定状态到快速恶化。约30%的病例中，MDS可进展为继发性AML（s-AML），其具有MDS的一些典型分子特征。一项最近的纵向研究评估了MDS及其前驱病变的6年进展率，显示意义未明的特发性血细胞减少（ICUS/IDUS）、意义未明的克隆性血细胞减少（CCUS）、低危MDS（LR-MDS）和高危MDS（HR-MDS）的进展率分别为17%、22%、52%和73%。MDS和s-AML具有显著的遗传同源性，这种疾病进展是一个多步骤过程，早期驱动突变建立初始MDS克隆，随后的遗传事件驱动进展为显性白血病。最初的早期突变通常涉及RNA剪接（SF3B1和SRSF2）、表观遗传调控（ASXL1、DNMT3A和TET2）或转录因子如RUNX1。向AML的演变通常由信号转导基因（如FLT3、NRAS和KIT）或转录因子（RUNX1）突变的获得驱动。此外，约50%进展为s-AML的MDS病例发展为复杂染色体异常，常涉及5、7和17号染色体的丢失或结构改变。

单细胞水平的基因组分析显示，转录因子基因（如RUNX1或ETV6）和信号基因（如FLT3、KRAS/NRAS和PTPN11）的突变在MDS中通常是亚克隆的，发生在以表观遗传修饰基因（ASXL1、TET2和EZH2）为特征并常伴有剪接体基因突变（SRSF2和SF3B1）的“背景”创始克隆之上。通过标准NGS研究检测，信号基因突变在诊断时的MDS中不常见；然而，Guess等人使用灵敏的PCR研究表明，这些突变以VAF<2%在部分MDS患者中观察到。在许多MDS患者中，新的信号基因突变在向s-AML进展的同时出现，而在其他情况下，先前存在的亚克隆信号突变随着原始细胞计数的增加而扩增或缩小。这些亚克隆信号通路突变的存在与MDS进展风险增加相关，特别是在低危MDS患者中]。进展期MDS克隆结构的变化被分类为静态或动态，动态克隆结构通过原始细胞倍数变化具有更强的增殖表型。在某些情况下也观察到复杂的克隆演化模式，部分克隆持续存在，而其他克隆获得或丢失信号突变。

McCarter等人探索了基于起源（s-AML）和基于MRG突变定义的AML-MRC之间存在的相互作用。他们探索了一组344名ND AML患者，这些患者在分子和细胞遗传学水平上进行了研究，并具有详细的临床病史。患者接受了强化化疗诱导方案。首先，这些研究人员仔细重新评估了这些患者的起源分配，根据WHO 2016诊断标准，他们定义了两个AML-MRC患者亚组：一组有先前记录的MDS病史（MR-H），对应107名患者；第二组具有MDS相关细胞遗传学异常（MR-CG），对应29名患者；一组157名患者（定义为原发AML）根据WHO 2016无MRC，以及一组92名t-AML患者。突变谱分析显示，MRG突变在MR-H中占50%，在MR-CG中占4.5%，在t-AML中占17%，在原发AML患者中占28%（图2）。在MR基因突变中，只有EZH2和SF3B1突变在单变量分析中与较差的结局相关。在AML-MR-CG中观察到高比例的TP53突变AML，这一发现并不令人意外，因为这些AML是根据WHO标准选择的，该标准将TP53突变AML纳入AML-MR（图2）。值得注意的是，根据WHO标准选择的AML-MR-MG病例显示出高比例的MDS相关染色体异常，但仅有低比例的MDS相关突变（图2）。这些AML亚组的结局显示，与原发AML相比，MR-H和MR-CG预后较差；伴有MRG突变的原发AML结局与无MRG突变的病例相当，且其生存曲线介于有利和中危风险（ELN 2022）之间。

其他近期研究显示了从MDS或MDS-MPN转化而来的s-AML患者的阴性结局；s-AML与不良结局相关，与AML基因组学和治疗无关，提示需要将其作为一个独立的AML高危亚组纳入，以进行准确的风险分层和临床试验报告。

Liu等人回顾性分析了619名新诊断的AML患者，这些患者具有完整的细胞遗传学和通过靶向NGS进行的突变谱分析。为了分析AML-MR亚组，他们将AML分为四个亚组：RUNX1，具有RUNX1突变但无其他MRG突变；MR，具有除RUNX1外的任何MRG突变；RUNX1-MR，具有RUNX1突变和至少一个额外的MRG基因突变；以及MR-GC，具有细胞遗传学骨髓增生异常相关突变。在该分析中，TP53突变AML被排除在AML-MR之外，并被视为一个独立组。这四个AML-MR亚组的OS相似；AML-MRC的预后优于TP53突变组，但劣于无MRG突变的其他AML诊断类别。这项研究以及其他将TP53突变AML视为独立实体的研究结果，强烈支持对AML-MR进行统一分类，包括基于突变谱（AML-MRG）、患者病史（AML-H）或细胞遗传学特征（AML-CG）的不同AML-MR亚型，并支持将AML-MR视为一个统一且独特的疾病实体。

FLT3突变AML中的MRG突变

一项近期研究评估了MRG突变在一大组842名伴有FLT3-ITD突变的AML患者中的预后影响。这些FLT3-ITD突变AML中共有171名（20%）存在MRG突变：63%仅有一个突变，26%有两个突变，11%有三个或更多突变；这些患者中有57%存在NPM1突变。在MRG突变AML中，最常见的MRG突变为RUNX1（45%）、SRSF2（22%）、STAG2（19%）和ASXL1（17%）（图3）。MRG突变发生在34%的FLT3-ITD/NPM1-WT患者和9%的FLT3-ITD/NPM1突变 AML患者中；DNMT3A突变在FLT3-ITD/NPM1突变 AML中更常见，而NRAS、ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1和U2AF1突变在FLT3-ITD/NPM1-WT组中更常见（图3）。在多变量分析中，FLT3-ITD突变组中的MRG共突变并未改变结局，也未在整个FLT3-ITD阳性队列中带来不良预后。伴有MRG突变的FLT3-ITD/NPM1-WT患者的RFS和OS均显著短于无MRG突变的患者；相反，在FLT3-ITD/NPM1突变 AML中，MRG共突变的存在不影响结局。FLT3-ITD等位基因比率不影响MRG突变的预后影响。在FLT3-ITD/NPM1-WT患者中，MRG突变数量影响预后，因为单一MRG突变患者的RFS和OS与MRG阴性患者相当，而具有两个或更多突变的患者RFS和OS显著更差。

 

值得注意的是，FLT3突变在MDS中罕见，并在向AML进展时获得。

NPM1突变AML中的MRG突变

几项研究探索了MRG突变在NPM1突变AML中的预后影响。在此背景下，Eckardt等人对936名接受强化化疗治疗的NPM1突变 AML患者进行了一项回顾性研究。伴有MRG突变的NPM1突变AML患者显著年龄更大，诊断时WBC计数降低。总体而言，这些患者中有13.4%至少有一个MRG突变：SRSF2（5.1%）、STAG2（3.2%）、EZH2（2.4%）、BCOR（1.7%）、SF3B1（1.4%）、ASXL1（1.3%）、ZRSR2（0.5%）和U2AF1（0.4%）。FLT3-ITD突变率在AML-MR和MRG WT患者中相似。最常见的突变相关性是U2AF1和RUNX1以及SRSF2和IDH2的共发生改变。伴有或不伴有MRG突变的患者CR率相似（74.4% vs. 77.7%）；无MRG突变和有MRG突变患者的中位RFS分别为32.9个月和24.3个月；中位OS分别为29.1个月和27.2个月。无MRG突变和有MRG突变患者之间的allo-HSCT率在首次CR中的移植率有显著差异（分别为15.4% vs. 7.2%）。两组患者的挽救性HSCT率相似。

Othman及其同事证实了这些发现，报告伴有MRG突变的NPM1突变AML的3年OS为67%，而无MRG突变的NPM1突变AML为65%。

然而，其他研究表明MRG突变对NPM1突变AML具有不良预后。因此，Chan等人探索了一组233名NPM1突变 AML，其中18.5%有MRG突变。伴有MRG突变的患者OS比无MRG突变的患者差（15.3个月 vs. 43.7个月）。然而在伴有MRG突变的患者组中（86%的患者年龄≥60岁，而无MRG突变组为52%），伴有AML-MR的老年患者OS显著差于无MRG突变的老年患者（12.6个月 vs. 26.1个月）；然而在年龄<60岁的患者中，伴有或不伴有MRG突变的患者OS无差异。NPM1突变患者的MRD阴性预示更长的OS；伴有MRG突变且达到MRD阴性的NPM1突变患者的中位OS低于无MRG突变且达到MRD阴性的NPM1突变患者。这项研究表明，NPM1突变 AML中MRG突变的共发生对生存有显著的负面影响，这部分与这些患者的年龄较大有关。

一项更近期的研究进一步强调，MRG突变在NPM1突变 AML患者中的不良影响主要与其年龄较大有关。事实上，按年龄分层时，老年NPM1突变 AML患者的OS总体差于年轻NPM1突变患者，尽管MRG突变的存在在老年患者中趋向于更差的OS。在年轻患者中，MRG突变与OS差异无关。

Cocciardi等人报告了对568名NPM1突变 AML患者的分析；这些患者中有18.1%存在MRG突变。突变基因包括SRSF2（7.7%）、STAG2（4.9%）、ASXL1（2.5%）、EZH2（1.2%）、U2AF1（1.2%）、ZRSR2（1.1%）、SF3B1（1.1%）、RUNX1（0.7%）和BCOR（0.4%）。SRSF2突变优先与IDH2和TET2突变相关，而STAG2突变优先与信号基因突变（FLT3、PTPN11、NRAS和KRAS）相关。MRG突变的频率受年龄显著影响，在18-60岁患者中为8%，在>60岁患者中为27%。MRG突变的VAF分析显示，在76%的病例中，这些突变代表优势克隆优于NPM1突变，在16%的病例中共显性。仅在8%的病例中NPM1是优势克隆。将分析限制在470名具有2022年ELN低危特征的患者中，EFS的多变量分析确定了年龄、DNMT3A R882和MRG突变是不利因素；将分析限制在具有NPM1突变 MRD状态可用数据的CR-CRc患者亚组中，MRG突变失去了其显著影响，而DNMT3A R882突变保持了其不利影响。

一项最近的荟萃分析评估了4363名NPM1突变 AML患者的结局，其中655名（15%）伴有MRG突变；这些患者中MRG突变的存在与显著降低的中位OS（风险比HR 1.10，p<0.001）、更短的EFS（HR 1.43，p<0.006）和更低的完全缓解可能性（HR 0.94，p<0.01）相关。亚组分析仅限于根据ELN2022分类为有利风险的NPM1突变 AML，证实了MRG突变对OS的不利影响（HR 1.34）。对最常见的共突变（包括ASXL1、SRSF2和STAG2）的亚组分析显示，只有ASXL1突变与较差的OS相关，而SRSF2和STAG2则不然。这些发现可能对NPM1突变患者的风险分层具有重要意义；事实上，在ELN 2022风险分层中，MRG突变不会改变NPM1突变在无FLT3-ITD和不良风险细胞遗传学情况下赋予的低危特征。伴有NPM1突变和MRG突变但不携带这些额外高危特征的患者被分类为低危，不被视为CR1期HSCT的候选者。然而这项荟萃分析的结果提示重新考虑这个问题。在缺乏这些患者具体临床数据的情况下，对伴有MRG突变和低危特征的个别NPM1突变 AML患者进行allo-HSCT的选择必须个体化，并基于MRD状态评估和allo-HSCT的风险-获益平衡。

Zhou等人报告了对221名根据ELN 2022分类具有有利风险特征的成人AML患者的回顾性分析。总体而言，21.3%的这些患者携带MRG突变；该AML亚组显示TET2和ETV6突变频率更高。MRG突变的存在不影响整个组中这些AML的2年OS；然而根据每位患者MRG突变数量进行的亚分析显示，具有两个或更多MRG突变的患者OS显著低于无MRG突变的患者。因此，对于具有低危特征的MRG突变AML的风险分层，需要量化MRG突变负荷。

AML-MR的治疗

由于对当前治疗的反应有限以及患者年龄问题，AML-MR患者的治疗具有挑战性。对于fit患者，优先采用传统的7+3化疗方案或CPX-351进行强化诱导治疗，而对于unfit或老年患者，标准治疗包括使用去甲基化药物（HMAs，阿扎胞苷或地西他滨）联合维奈克拉的低强度治疗。异基因干细胞移植是这些患者唯一的治愈性选择。

CPX-351是一种阿糖胞苷和柔红霉素的双药脂质体制剂，以协同的5:1药物比例递送至白血病细胞，其程度高于正常骨髓细胞。CPX-351基于一项III期试验被批准用于s-AML（由细胞遗传学、形态学或临床病史定义）和t-AML患者的初始诱导治疗，该试验显示与柔红霉素和阿糖胞苷（7+3方案）相比OS改善。对该III期临床研究入组患者的事后分析显示，与7+3化疗相比，CPX-351在伴有AML-MR突变的患者中改善了生存且无明显骨髓毒性（mOS 9.7 vs. 6.8个月）。CPX-351还改善了接受移植患者的生存（2年生存率76% vs. 27%）。

Palmieri及其同事报告了对403名接受CPX-351治疗的ND AML伴AML-MR（80.6%）或t-AML（19.4%）患者结局的分析。这些患者根据是否适合强化化疗进行分类；在AML-MR患者组中，fit患者的CR+CRc缓解率为56.8%，unfit患者为59.2%。然而，unfit患者的中位OS显著低于fit患者（8个月 vs. 18个月）。

CPX-351的疗效也在较年轻的AML-MR患者中进行了评估。因此，随机化UK-NCRI AML 19试验在189名具有不良核型和高危MDS的AML患者中比较评估了CPX-351和FLAG-IDA化疗方案。这些患者中73%观察到MDS相关细胞遗传学，44%为AML-MR。两个疗程化疗后的总体缓解率CPX-351为73%，FLAG-IDA为76%。伴有MRG突变的患者（而非伴有MDS相关细胞遗传学的患者）接受CPX-351的中位OS显著长于FLAG-IDA（分别为38.4个月 vs. 16.3个月）。

其他研究探索了维奈克拉（VEN）+ HMAs在AML-MR患者中的安全性和疗效。Shimony及其同事分析了一组314名接受HMA单药或VEN+HMA治疗的ND AML患者；对三个亚组（AML伴MR、原发AML无MR和TP53突变AML）患者的治疗反应进行了评估。在整个AML队列中，VEN+HMA治疗被发现优于HMA单药治疗（mOS分别为9.9个月 vs. 7.4个月）。对三组患者结局的分析显示，VEN+HMA治疗的获益仅限于AML-MR组；事实上，在AML-MR患者中，VEN+HMA的mOS为14.1个月，而HMA为6.9个月；在原发AML组中，VEN+HMA的mOS为13.2个月，HMA为10.3个月；在TP53组中，VEN+HMA的mOS为5.7个月，HMA为6.1个月。仅在AML-MR患者组中，VEN+HMA显著提高了接受allo-HSCT的患者比例（VEN+HMA为24%，而HMA为6%）。

在第二项研究中，Shimony等人比较了395名AML-MR患者对三种不同诱导方案的反应：柔红霉素和阿糖胞苷（7+3方案）、脂质体柔红霉素和阿糖胞苷（CPX-351）以及VEN+HMA。这三组患者的中位OS相当。在多变量分析中，VEN+HMA与比7+3化疗更好的OS相关，而CPX-351并不优于7+3化疗。NRAS/KRAS共突变对VEN+HMA和CPX-351的反应有不利影响。两两比较显示，VEN+HMA与SF3B1突变患者比7+3化疗改善的OS相关，并且与CPX-351相比，在RNA剪接因子突变患者中改善了OS。与这项研究一致，Fathima及其同事回顾性分析了600名接受VEN+HMA或CPX-351治疗的ND AML患者，并观察到在AML-MR患者中，接受CPX-351或VEN+HMA治疗的患者的缓解率和mOS相似（CR+CRc分别为60% vs. 63%；mOS分别为10个月 vs. 14个月）；在MDS后AML患者中，VEN+HMA的OS更优（分别为15个月 vs. 8个月），而在SF3B1突变患者中，CPX-351的OS更优（分别为未达到 vs. 14个月）。

一项近期的真实世界研究评估了235名诊断为AML-MR的成人AML患者，并根据细胞遗传学（AML-MRc）、分子学（AML-MRm）和先前血液系统恶性肿瘤病史（AML-AHD）进行AML-MR亚组分层。总体CR+CRc率为52%，年龄间无差异。最高缓解率见于AML-MRm（CR+CRc 57%）。总体而言，55%的参与者接受了allo-HSCT。年轻AML-MTm患者的中位OS长于老年患者（分别为38.0个月 vs. 19.5个月）。

Ikoma及其同事探索了一组228名AML患者，其中51.8%为AML-MR病例，接受VEN+HMA治疗。生存曲线分析显示，AML-MR患者的生存曲线与具有有利风险特征的患者相当。根据这些发现，得出结论认为MRG突变预示对VEN+HMA的良好反应。

来自正在进行的ND AML患者强化化疗联合VEN临床研究的令人鼓舞的数据，支持了在适合强化化疗的ND AML患者中评估CPX-351联合VEN的方案。因此一项II期临床研究报告了CPX-351在17名ND AML患者中的评估，中位年龄59岁，71%为s-AML，59%有MRG突变。总体缓解率为82%，CRc率为72%；AML-MR患者的ORR为100%，CRc率为90%。伴有MRG突变的患者中位OS为17.9个月，而无MRG突变的患者为5.9个月。总体而言，86%的缓解患者进行了allo-HSCT。

一项近期研究报告了SLS009联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗既往VEN治疗后复发/难治性AML-MR的II期研究结果。SLS009是一种高选择性细胞周期蛋白依赖性激酶-9（CDK9）抑制剂，可转录抑制抗凋亡蛋白MCL-1。研究纳入了三个队列：既往VEN治疗后的R/R AML患者；既往VEN治疗后伴有ASXL1突变的R/R AML-MR患者；以及既往VEN基础治疗后无ASXL1突变的AML-MR患者。在36名AML-MR患者中，44%达到总体缓解，其中29%为CR；缓解率似乎与既往治疗线数的中位数相关。

绝大多数AML-MR患者根据2022年欧洲白血病网（ELN）风险分层被视为高危AML患者；对于这些患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是适合移植患者在首次完全缓解（CR1）期推荐的缓解后策略。无TP53突变的AML-MR患者显示allo-HSCT结局与ELN 2022定义的中危AML相当，而携带TP53突变的患者显示出独特的、较差的结局。在此背景下，Esteve等人报告了一项对1152名在首次CR1期接受allo-HSCT的AML患者的回顾性分析结果：33%为AML-MRG，21%为AML-MR-CG，17%为TP53突变非CK，28%为TP53突变 CK。这四组患者的结局差异显著，AML-MRG、AML-MR-CG、TP53突变非CK和TP53突变 CK患者的2年复发率分别为20%、29%、44%和57%，2年LFS分别为60%、44%、40%和20%，2年OS分别为65%、60%、47%和24%，2年RFS分别为47%、39%、32%和13%。

Ngo等人报告了141名接受强化化疗（47名患者）或维奈克拉基础方案（94名患者）治疗的AML-MR患者的结局；23名（49%）接受强化化疗的患者和14名（15%）接受维奈克拉治疗的患者进行了allo-HSCT。与未移植患者相比，接受HSCT的患者生存期更长，疾病控制更持久；移植患者的结果在接受强化或非强化诱导治疗的患者中相似。

结论

WHO第五版和ICC 2022都将AML-MR作为一个纳入突变谱的新诊断实体。尽管WHO第五版和ICC 2022提出的诊断标准有重叠，但仍存在一些显著差异，包括RUNX1是否纳入AML-MR基因列表（仅ICC 2022纳入）、在考虑基因突变或细胞遗传学特征作为独立实体时对AML-MR的评估，以及AML伴TP53突变的纳入或排除。另一个差异点还与AML起源的影响有关，因此涉及是否将具有先前MDS或MDS/MPN病史的AML患者作为一个独特实体来考虑。

过去几年进行的研究强烈表明：RUNX1应被纳入MR基因列表；TP53突变AML应从AML-MR中排除并视为独立实体；AML-MR应作为一个独特实体，包括伴有MRG突变的AML、伴有MR-CGA的AML以及具有先前MDS或MDS/MPN病史的AML。这种AML-MR的统一分类将有助于规划专门的临床试验、协调各方并进行比较评估。

参考文献

J Clin Med . 2026 Jul 30;15(15):5958. doi: 10.3390/jcm15155958.

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