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多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征为骨髓 (BM) 内克隆性增殖，导致终末器官损伤，包括骨破坏、血细胞减少、肾功能不全和免疫失调。

多发性骨髓瘤的软组织受累本身包括生物学上不同的扩散模式。旁骨病 (Paraskeletal disease，PSD)也称为髓旁疾病（paramedullary disease），发生于骨浆细胞瘤侵犯皮质骨并直接延伸到邻近软组织时，在解剖学上与潜在的骨病变相邻。与之相反，髓外病变(extramedullary disease，EMD) 是指浆细胞血行播散至远处软组织而不与骨直接相连，与侵袭性生物学、治疗耐药和不良结局相关。EMD与PSD在生物学、预后和治疗反应上存在显著差异，必须分开分类和记录。

此外，中枢神经系统骨髓瘤（CNS-MM）指的是脑实质、脊髓软组织、软脑膜受累或脑脊液中检出克隆性浆细胞。

EMD 由不同的病理生理机制驱动，包括粘附分子下调、获得高危细胞遗传学异常（del(17p)，gail (1q)）、RAS–MAPK通路激活、表观遗传失调（如 EZH2 上调）和免疫微环境向免疫抑制、T细胞耗竭表型重塑等。

多发性骨髓瘤从骨髓播散至 EMD的模型。(1)在常氧骨髓(BM)中，MM细胞通过CD138、CD56、E-钙黏蛋白、VLA4/VCAM-1和 CXCR4/SDF-1相互作用保留。(2)缺氧诱导 HIF介导的 EMT样改变，减少黏附，增加迁移，促进 BM流出。(3)循环 MM细胞通过 SDF-1梯度和 VLA-4/VCAM-1相互作用归巢到远处龛。(4)在髓外部位，MM细胞获得相对微环境独立性，并发生 MET样适应，支持肿瘤生长。总之，缺氧、粘附信号和微环境适应性共同驱动MM播散和进展为EMD。

传统治疗在EMD中疗效有限

自体造血干细胞移植（ASCT）：适合移植的初诊患者中， 一线ASCT可使单部位EMD患者获得与无EMD患者相当的PFS。但多器官受累的患者预后显著更差。

达雷妥尤单抗：软组织浆细胞瘤 (STP)患者 vs 无STP患者，中位PFS 1.4 vs 6.2个月

沙利度胺：STP中0% 缓解率（vs 53%~59%无STP）

三药暴露RRMM中，标准方案（含抗CD38）汇总ORR：EMD 20.7% vs 无EMD 66.2%；中位PFS 6.3 vs 12.9个月；中位OS 21.0 vs 39.0个月

T细胞衔接疗法

BCMA双特异性抗体

药物	试验	EMD定义	EMD ORR	总体ORR	EMD中位PFS
特立妥单抗	MajesTEC-1	EMD（不含PSD）	~35%	63%	未报告
特立妥单抗（RW）	Afrough等	EMD	38%	62.4%（无STP）	1.4个月
埃纳妥单抗	MagnetisMM-3	STP（EMD+PSD）	38.5%	71.4%（无STP）	未报告
Linvoseltamab	LINKER-MM1	EMD（≥2cm）	52.6%	70.9%	未报告

GPRC5D双特异性抗体（塔奎妥单抗）

0.4mg/kg QW：EMD ORR 48%，中位PFS 4.6个月（vs 无EMD 9.2个月）

0.8mg/kg Q2W：EMD ORR 41%，中位PFS 3.4个月（vs 无EMD 16.9个月）

RW研究（n=360）：EMD、PSD、无STP三组ORR相似（68%、63%、65%），但PFS显著更短（4.3、4.5、7.8个月）

双靶点双抗联合（塔奎妥单抗 + 特立妥单抗）——最具希望的策略

RedirectTT-1 phase 2（n=90，纯EMD人群）：

• ORR 79%，≥CR 54%

• 12个月PFS 61%，12个月OS 74%

• 中位PFS 15.4个月

• 排除了CNS受累患者

三特异性抗体

Ramantamig（BCMA×GPRC5D×CD3）和ISB 2001（BCMA×CD38×CD3）早期数据显示 promising ORR，但尚无EMD亚组分析。

BCMA抗体药物偶联物（玛贝兰妥单抗）

DREAMM-2中STP患者ORR仅4.5%，中位PFS 1.1个月

RW：EMD患者中位PFS 2个月（vs 无EMD 10个月），中位OS 5个月（vs 22个月）

CAR T细胞治疗

BCMA CAR T

CAR T在EMD中ORR高于BsAb（cilta-cel达100%）

EMD完全消退率：CAR T 41%~50% vs BsAb 18%~24%

CAR T后复发模式：35%为血清学进展（EMD仍缓解）；BsAb后95%复发为EMD复发

早期应用（CARTITUDE-4） 改善了PFS（16.9个月），但RW中EMD仍是独立不良预后因素（无论治疗线数）

GPRC5D CAR T

MCARH109：EMD ORR 62.5%（5/8），中位DOR 5.7个月

Arlocabtagene autoleucel（arlo-cel） ：EMD ORR 86%（vs 总体87%），中位PFS总体18.3个月

双靶BCMA/GPRC5D CAR T

纯EMD人群（n=9）：ORR 100%，≥CR 44.4%

1年PFS 63%，1年OS 60%

安全性良好（仅1~2级CRS，无ICANS）

不同T细胞衔接疗法的疗效对比

真实世界直接研究显示，CAR T细胞治疗（特别是cilta-cel）在EMD中提供最深、最持久的缓解

疗法	ORR	EMD完全消退率	中位PFS	中位OS
Cilta-cel	100%	50%	未达到	未达到
Ide-cel	82%	41%	7.6个月	24.6个月
特立妥单抗	36%	24%	4.0个月	6.3个月
塔奎妥单抗	29%	18%	2.6个月	13.5个月

CNS骨髓瘤

特征

发生率约1%，绝大多数在复发/难治阶段

危险因素：高危细胞遗传学、浆母细胞形态、循环浆细胞、LDH升高、其他EMD部位

非CNS EMD是最强预测因素（OR 6.3，p=0.01）

传统治疗：预后极差

中位OS：未治疗约2个月；传统治疗4~7个月

CAR T细胞和BsAb在CNS-MM中的证据

治疗方式	研究	例数	CNS缓解率	中位PFS	中位OS	≥3级ICANS
BCMA CAR   T	Gaballa等	10	100%	6.3个月	13.3个月	10%
BsAb（主要塔奎妥单抗）	Gaballa等	24	58%	5.0个月	12.2个月	4%
历史对照	—	—	未报告	—	4~8个月	—

有CNS-MM病史不应自动排除CAR T或BsAb治疗——两者安全性可接受

最佳结局见于桥接治疗有效的患者

大多数患者接受CNS定向治疗（83%），其中50%接受放疗

CAR T的CNS缓解率更高（100% vs 58%），可能归因于CAR T细胞主动穿越血脑屏障并在CNS内扩增

放疗与T细胞衔接疗法的联合

桥接治疗：在CAR T制备期间进行局部放疗，控制局部病灶，不影响CAR T扩增或毒性

协同效应：低剂量放疗可激活STING通路，增强CAR T浸润，增加肿瘤抗原交叉呈递，促进系统性效应T细胞应答

病例报告：放疗后T细胞受体多样性显著增加（>30%）

欧洲骨髓瘤网络指南支持放疗作为桥接治疗

参考文献

Cancers (Basel) . 2026 Jul 27;18(15):2415. doi: 10.3390/cancers18152415.

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