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过去十年间，多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局发生了巨大变化，从蛋白酶体抑制剂到免疫调节剂和单抗、双抗，目前也已进入细胞免疫治疗时代。然而，当前也面临着新的临床挑战，特别是在不同临床场景下为MM患者选择最合适的CAR-T产品方面。

为应对这一挑战，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）安刚教授和邱录贵教授等于《Chinese Medical Journal》（中华医学杂志英文版）的Sino Recommendation特刊发表文章，提供了清晰、基于证据的建议，以协助临床医生在使用CAR-T细胞疗法治疗MM患者时进行临床决策[表1]。

表1：多发性骨髓瘤患者CAR-T细胞疗法最优选择的推荐

临床场景	证据等级	推荐强度	关键推荐CAR-T策略
RRMM（≥3线既往治疗）	高	强	Ide-cel（≥2线既往治疗；获FDA和EMA批准）；Eque-cel；Zevor-cel（≥3线既往治疗，包括PI和IMiD）
RRMM（1-2线既往治疗）	高	强	Cilta-cel（≥1线既往治疗，包括PI+IMiD，来那度胺难治；中国境外获批）
BCMA靶向治疗后复发的RRMM	中	强	GPRC5D靶向或其他非BCMA CAR-T；双靶点CAR-T（BCMA+CD19/BCMA+GPRC5D，研究性）
新诊断MM（NDMM）	低	有条件	适合移植：在试验中将CAR-T用于超高危或原发性浆细胞白血病（pPCL）；移植后MRD+作为巩固治疗。 不适合移植：fit或超高危患者入组试验。

讨论

BCMA仍然是RRMM中CAR-T细胞治疗的关键靶点。在KarMMA试验中，Ide-cel在既往接受过三类药物治疗的患者中实现了73%的总缓解率（ORR）和8.8个月的中位无进展生存期（PFS）。与之类似，CARTITUDE-1试验也报告了Cilta-cel治疗后98%的ORR和77%的24个月PFS率，突显了其持久的疗效。2024年4月，鉴于临床试验中检测到的PFS改善，FDA将这两种产品的适应症扩大到更早的治疗线，即Ide-cel用于二线治疗后（基于KarMMA-3试验），Cilta-cel用于一线治疗后（基于CARTITUDE-4试验）。2025年NCCN多发性骨髓瘤指南推荐对于具有适当既往治疗暴露的患者，在二线（Cilta-cel）和三线（Ide-cel）治疗中使用CAR-T治疗（1类推荐）。虽然没有进行头对头试验，但证据表明Cilta-cel提供了更优的疗效，尽管它带有明显的神经毒性风险。在CARTITUDE-1中，即使在细胞因子释放综合征（CRS）缓解后，也观察到Cilta-cel治疗后出现的延迟和非典型神经系统事件，包括脑神经麻痹、帕金森综合征和Guillain-Barré综合征。为降低这些风险，后续的CARTITUDE研究采用了更早的CRS管理和优化的桥接策略，显著将帕金森综合征的发生率从约6%降至<1%。

Eque-cel是一种全人源衍生的CAR-T产品，也是中国首个获批的BCMA靶向CAR-T疗法，在既往接受过≥3线治疗的RRMM患者中产生了高缓解率和持久缓解，实现了96.0%的ORR和74.3%的患者达到完全缓解（CR）或更好。此外，该疗法表现出可控的安全性。

除BCMA外，GPRC5D也已成为MM CAR-T治疗中一个有前景的新靶点，在早期试验中取得了令人鼓舞的临床结果。在一项试验中，33例经过多线治疗的RRMM患者接受了抗GPRC5D CAR-T细胞治疗。ORR达到91%，64%的患者达到CR或更好，79%达到微小残留病（MRD）阴性。重要的是，所有九名有抗BCMA CAR-T治疗史的患者均对GPRC5D靶向治疗有反应。76%的患者发生CRS（均为1-2级），但仅9%检测到神经毒性。在POLARIS试验中，评估了OriCAR-017（GPRC5D靶向CAR-T细胞）在10例RRMM患者中的疗效，ORR达到100%，严格意义的CR（sCR）率为60%。同样，所有五名既往接受过BCMA CAR-T治疗的患者均对治疗有反应。尽管所有患者均检测到CRS（多为1级），但未报告神经毒性。这些发现突显了GPRC5D作为BCMA靶向CAR-T治疗后复发情况下的一个有希望的治疗选择的作用。

双靶点CAR-T策略旨在减轻抗原逃逸。在一项I期试验中，Zhou等人评估了双特异性BCMA/GPRC5D CAR-T疗法在RRMM患者中的有效性。ORR为86%（21名患者中的18名），13名患者（62%）达到CR或更好，17名（81%）达到MRD阴性。值得注意的是，未检测到≥3级CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。同样，在另一项针对类似BCMA/GPRC5D构建体的I期试验中，Yao等人报告了9名可评估患者中100%的ORR，其中44.4%达到CR。该疗法也被发现具有可控的安全性。同时，一种主要的双靶向方法通过结合BCMA和CD19来消除成熟的骨髓瘤浆细胞（BCMA+）和推定的骨髓瘤干细胞样细胞（CD19+）。一项I期队列研究评估了GCO12F（一种新型BCMA/CD19双靶向CAR-T细胞疗法）作为高危新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）一线治疗的效果。对19名可评估患者的疗效分析显示，100%达到了sCR和MRD阴性。安全性也良好，仅27%的患者出现轻度至中度CRS，无神经毒性迹象。此外，另一项在高危NDMM中基于序贯输注抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞的单臂试验也报告了100%的ORR和90%的sCR。然而必须注意的是，添加CD19作为靶点的临床获益尚未在所有情况下得到普遍证实。例如，Garfall等人发现，接受BCMA和CD19 CAR-T细胞联合治疗的患者结局与接受BCMA CAR-T单药治疗的患者相似。因此，需要进一步研究来确定这种联合治疗方法的最佳患者群体。

总的来说，这些研究突显了双靶点CAR-T疗法的巨大潜力。BCMA/GPRC5D和BCMA/CD19组合都显示出高疗效和可控的安全性，代表了在预防复发和改善MM患者长期预后方面的关键进展。

同时，几项正在进行的试验正在评估CAR-T细胞疗法在NDMM中的获益。KarMMA-4试验正在评估Ide-cel在高危NDMM患者中的疗效，而CARTITUDE-5试验正在不适合移植的NDMM患者中比较VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）诱导后Cilta-cel治疗与VRd后Rd（来那度胺、地塞米松）维持治疗。同时，CARTITUDE-6试验正在评估DVRd（达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松）联合或不联合Cilta-cel在适合ASCT的NDMM患者中的有效性。

抗BCMA CAR-T在pPCL中的早期应用已产生令人鼓舞的结果。在一项试验中，一名患者达到CR，PFS为307天，而第二名患者达到非常好的部分缓解（VGPR），PFS为117天。安全性可控，主要为低级别CRS和极少神经毒性。该研究得出结论，虽然pPCL患者可以从CAR-T治疗中获益，但反应持续时间相对较短，强调了联合策略的必要性。

此外，一项评估T细胞重定向疗法在30例四线及以上治疗的超高危MM和PCL患者中的研究，报告了40%的ORR（10% VGPR，23% CR），中位缓解持续时间为6.5个月。尽管缓解率低于标危患者，但接受这些疗法的患者的总生存期（OS）显著优于未接受者（中位OS：65.0 vs 32.2个月）。治疗相关毒性主要为低级别且可控，证明了在高危人群中的可接受安全性。

一项针对159例患者的Ide-cel真实世界研究，包括高危细胞遗传学（35%）和髓外病变（48%）患者，显示ORR为84%，42%的患者达到CR/sCR。此外，中位PFS为8.5个月。在该队列中，高危细胞遗传学是PFS较差（HR 2.31）的独立预测因子。尽管如此，观察到的严重毒性发生率低，非复发死亡率为5%。这项研究表明，高危患者仍可从Ide-cel中获益，尽管结局可能略逊于标危患者。

同样，一项针对236例接受Cilta-cel治疗患者的研究，包括高危细胞遗传学（39%）、髓外病变（26%）和PCL（6%）患者，显示ORR为89%，CR率为70%。在此，高危细胞遗传学、髓外病变和升高的铁蛋白水平被确定为较差PFS的预测因子。治疗相关毒性总体可控，非复发死亡率为10%。这项研究表明，Cilta-cel在高危患者（包括PCL患者）中有效，尽管在具有更多危险因素的患者中结局仍稍差。

CAREMM-001试验评估了BCMA CAR-T细胞作为不适合移植的NDMM患者一线巩固治疗的疗效和安全性。共入组20名患者，其中41.2%具有高危细胞遗传学。中位随访12.7个月时，ORR为100%。此外，95%的患者达到≥VGPR，75%达到sCR，所有患者均达到MRD阴性，且无MRD复发或疾病进展。未检测到≥3级CRS/ICANS事件，证明了该治疗策略的可控安全性。

另一项试验评估了高危NDMM患者ASCT后双靶向抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞疗法的疗效和安全性。37例高危MM患者接受了治疗，中位随访时间为63.4个月。ORR为100%，所有患者均达到VGPR或更好，92.1%达到CR或更好，94.6%达到MRD阴性。60个月PFS和OS率分别为59.2%和85.3%。所有CRS事件均为低级别，未发生ICANS。不良事件均可控且可逆。

FUMANBA-2试验正在探索Eque-cel在高危、不适合移植的NDMM患者中的使用。该试验的最新数据，中位随访13.1个月（16名患者），显示ORR为100%，93.8%的患者达到CR或更好。然而，由于通过BCMA下调导致的抗原逃逸，长期反应仍然有限，突显了替代治疗靶点的需求。GPRC5D靶向CAR-T疗法的早期试验显示在RRMM中ORR为71-100%，而使用MCARH109作为靶点在BCMA难治性患者中显示70%的ORR，为该人群提供了可行的挽救选择。

目前多种CAR-T细胞疗法、双特异性抗体（BsAbs）和抗体药物偶联物（ADCs）具有重叠的治疗适应症，已获批用于RRMM。然而，BsAb治疗和CAR-T细胞疗法的最佳顺序仍不清楚且存在争议。针对相同抗原，CAR-T治疗后给予BsAbs的报告ORR范围为33.3%至60%。然而，当转换为不同靶点时，缓解率似乎略高（44.4-100%）。相反，在BsAbs之后给予CAR-T细胞疗法，当靶向相同抗原且BsAbs已用作桥接治疗时，ORR为57.1%-86%。然而，在BsAb治疗后重新使用相同靶点进行CAR-T治疗可能会损害反应的持久性。尽管数据和药物可及性有限，但抗原切换可能是一个更优选的策略。

总之，研究CAR-T疗法的临床试验正逐步从RRMM扩展到更早的疾病阶段，包括高危多发性骨髓瘤（HRMM）和PCL，突显了其作为骨髓瘤管理基石治疗方法的新兴作用。BCMA靶向的CAR-T疗法仍然是RRMM的一线选择，尽管正在探索新靶点和双特异性方法以解决耐药性问题。根据疾病生物学和患者特征定制治疗对于优化长期结局至关重要。

参考文献

Chin Med J (Engl) . 2026 Aug 24. doi: 10.1097/CM9.0000000000004274.

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