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TP53突变骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）仍然是最具挑战性的髓系恶性肿瘤之一，即使接受异基因干细胞移植（HCT），长期预后仍然很差。基于维奈克拉的方案产生了令人鼓舞的缓解率，但其作为TP53突变MDS/AML最佳移植前治疗的角色尚未得到证实。

近日《Current Opinion in Hematology》一篇综述评估了支持维奈克拉作为HCT桥接策略的理论和临床证据。

本文关键点

对于伴有TP53病变的AML/MDS，基于维奈克拉的方案显示出更高的总缓解率、更深的缓解深度和更快的缓解速度，可缩短移植等待时间。

在TP53突变AML/MDS中，在移植前治疗中加入维奈克拉尚未证明能改善移植后生存。

目前支持维奈克拉作为移植桥接的证据主要来自回顾性研究，存在患者人群异质、缺乏TP53等位基因状态确定以及预处理方案各异等问题。

引言

p53蛋白调控DNA损伤介导的凋亡。其因突变或抑制而功能缺失导致基因组不稳定和致癌。TP53突变存在于约10%的MDS和AML病例中，在治疗相关疾病中高达30%。TP53等位基因状态是MDS和AML结局最有影响力的决定因素之一。异基因干细胞移植（HCT）是MDS/AML唯一具有治愈潜力的疗法。TP53突变患者移植后复发率高，长期生存期短。TP53突变MDS是最紧迫的治疗挑战。在过去十年中，许多药物试验均未成功。

本综述聚焦于维奈克拉方案在TP53突变MDS中作为移植前桥接治疗的作用（图1）。

图1.维奈克拉作为 TP53突变骨髓增生异常综合征(MDS)异基因造血细胞移植(HCT)桥接策略的作用。III期 VERONA试验显示，不适合 HCT的 TP53突变 MDS患者在低甲基化药物(HMA)基础上加用维奈克拉未显示 OS获益。相反，在符合移植条件的患者中，基于维奈托克的治疗方案已被证明可获得更快和更深的缓解，可能增加进行 HCT的可能性，HCT仍然是唯一的潜在治愈方法。这些终点是否转化为优越的移植后生存率是一个尚未完全评价的问题，需要进一步研究。

TP53在MDS中的疾病负担

确立TP53等位基因状态作为独立于IPSS-R的风险因素，是MDS认识的一大进步，推动了IPSS-M评分系统的开发以及ICC和WHO分类的修订及将多打击TP53认定为具有更差疾病生物学和结局的独立实体。研究一致表明，与单打击相比，多打击TP53异常程度越高，预后越差。

多打击TP53代表两个等位基因均被改变、无残留p53功能的状态，包括：TP53突变 + 另一TP53突变；TP53突变 + 第二个等位基因的缺失/丢失（如17p缺失或17号染色体单体）；TP53突变 + 17号染色体拷贝中性杂合性丢失（cnLOH）。

多打击TP53的MDS与更高的IPSS-R评分、更低的OS和更高的AML转化率相关。中位OS方面，多打击8.7个月，单打击2.5年。单打击TP53（1个TP53突变）结局可变，受变异等位基因频率（VAF）所反映的克隆大小及其他共突变等因素影响。研究表明，低VAF单打击TP53突变（≤22%和<50%）的OS与野生型相似。

尽管有强证据表明等位基因状态影响巨大，但TP53检测并不统一，导致分类不完善，单打击与多打击状态的结果报告可能异质。许多大型移植登记处（如CIBMTR）仅将TP53状态记录为“突变型”vs“野生型”，不区分等位基因状态。VAF截断值常被用来推断cnLOH，但高达25%的真正cnLOH患者若使用VAF>50%可能被误分类为单打击，且高达33%的患者因常规细胞遗传学或FISH漏检而从单打击重新分类为多打击。TP53 cnLOH检测在许多中心仍不常见。TP53 cnLOH的存在使IPSS-M预期生存缩短7个月，AML转化风险从14%增至28%。

TP53突变MDS的移植结局不良

虽然HCT对大多数TP53野生型高危MDS（HR-MDS）具有治愈性（5年OS约69%），但TP53异常患者的长期OS和无复发生存期（RFS）仍然很差。等位基因状态定义、预处理方案、人群人口学的差异导致对HCT结局和TP53等位基因状态影响的结论不一。

Versluis等研究了50-75岁接受减低强度预处理（RIC）HCT的患者，使用NGS SNP阵列鉴定cnLOH。该研究证明，尽管绝对长期生存率和复发率仍然很差，但HCT为TP53突变MDS带来了统计学显著的生存获益——接受HCT的TP53突变患者3年OS为23%±7%，而未接受HCT者为0%。与预期相反，Versluis发现单打击和多打击TP53之间OS无差异（3年OS 22% vs 20%），但多打击的复发或AML转化累积发生率显著更高（3年74% vs 62%）。

Bazinet等研究了一组424例TP53突变MDS患者（年龄13-94岁，40% RIC，60% MAC），使用VAF>50%推断多打击状态。该研究中，HCT在多打击TP53 MDS（中位OS 14.6个月 vs 12.6个月）和单打击TP53 MDS（中位OS 17.1个月 vs 15.3个月）中均带来轻微OS延长。多打击与单打击之间的OS差异有统计学意义，多打击TP53移植后中位生存仅6.8个月，5年OS仅5%；单打击移植后中位生存9.1个月，5年OS 20%。虽然等位基因状态影响的结论不同，但移植获益与Versluis的发现相当，提示HCT在TP53突变MDS中产生适度的生存获益。两者的共同点在于HCT的绝对效应量很小，大多数患者在移植后24个月内死亡。对TP53突变MDS进行移植仍是一个有争议的话题。

TP53状态与TP53突变AML的移植结局

历史上，MDS和AML通过原始细胞计数进行形态学区分。近期文献质疑了这一区分在TP53突变疾病中的意义。多项研究报告证据表明，伴有原始细胞增多的TP53突变MDS（MDS-EB）和TP53突变AML应被视为单一疾病实体。虽然原始细胞计数对预后仍有轻微层级影响，但远不如TP53突变的影响显著。

Grob等发现TP53突变AML和MDS-EB之间分子特征无差异，两组OS几乎相同（24个月约12%）。在该研究中，尽管进行了充分检测，TP53突变的等位基因状态在MDS-EB和AML背景下似乎不影响结局，提示加速进展的疾病可能受等位基因状态影响较小。

Lontos等研究了240例接受HCT的TP53突变MDS（114例）和AML（126例）患者（41% RIC，59% MAC），MDS和AML之间2年PFS无差异。在一项328例伴TP53突变和复杂核型的AML患者接受HCT的大型回顾性研究中（中位年龄60岁，66% RIC，33% MAC），2年OS为24.5%。虽然复杂细胞遗传学与TP53突变的共存不能明确等同于多打击状态，但OS名义上与多打击TP53 MDS所见相当。

移植前TP53的清除

在大多数患者中，即使接受了移植前治疗，TP53突变在达到完全形态学缓解（CR）时仍可检测到。关于TP53突变清除对移植结局影响的数据不一。

有研究表明，不同深度的分子清除无预后价值。Versluis等发现，使用VAF截断值<5%和<2%评估的移植前TP53清除与老年TP53突变MDS患者接受RIC后的更好移植后生存无关。

Hunter等对TP53突变患者（n=47，包括MDS、MPN/MDS和AML）进行连续NGS检测。TP53清除至VAF<5%可预测中位OS改善（15.6 vs 7.7个月）。16例患者进行了HCT，移植前TP53清除者的生存获益（25.2 vs 7.7个月，P=0.005）优于仅接受HMA治疗的TP53清除患者，但TP53持续存在的患者未从HCT中获益（11.7 vs 7.7个月，P=0.16）。

更高灵敏度深度测序的数据也存在分歧。Grob等在MDS-EB和AML中发现移植前MRD阴性和阳性之间无生存差异，该研究在62例CR患者中进行了检测下限VAF 0.001%的深度靶向测序。作者提出的可能性为：所有达到CR的TP53突变MDS/AML患者实际上均为MRD阳性，这也突显了该疾病生物学的隐匿性。

相反证据表明，通过数字PCR（灵敏度0.001%）评估的分子清除程度可预测HCT结局。Zhao等发现，移植前TP53清除至VAF≤0.1%的患者OS（2年OS 77.2% vs 47.2%）和复发率（累积发生率12.8% vs 62.3%）均显著优于VAF>0.1%的患者（针对MDS/AML原始细胞>10%和AML原始细胞>20%）。移植前MRD清除至VAF≤0.1%在接受HCT的TP53突变MDS（原始细胞<10%）中未预测更好的生存或复发，与CTN 1102研究一致。

减低强度预处理 vs 清髓性预处理

预处理强度尚未可靠解决TP53问题。Lindsley等指出TP53突变MDS未从MAC中获益优于RIC——MAC和RIC队列中位OS分别为7.5个月和9.2个月，无统计学显著差异。需注意该队列中位TP53 VAF相对较低（10%），可能反映了较低的TP53负荷，或不能从更高强度中获得同等获益；且自那时（2005-2014）以来移植实践已发生显著变化，特别是PTCy作为标准GVHD预防的出现。基于这些研究，老年TP53 MDS/AML患者不太可能从MAC方案中获得额外生存获益。

维奈克拉的作用

MDS存在两种表型分化状态：常见髓系祖细胞（CMP）和粒-单核系祖细胞（GMP）。CMP模式MDS强烈富集体细胞TP53突变。对HMA失败后伴原始细胞进展的CMP模式MDS造血干细胞RNA测序分析发现，与未治疗患者相比，抗凋亡调节因子BCL-2表达增加，提示对BCL-2介导的生存信号存在依赖。维奈克拉抑制BCL-2，独立于上游p53信号诱导线粒体凋亡。这些观察为在TP53突变MDS中研究基于维奈克拉的治疗提供了生物学依据。

III期VERONA研究显示，在新诊断HR-MDS中，维奈克拉加入阿扎胞苷比单用阿扎胞苷获得更高缓解率（ORR 76.2% vs 57.7%，骨髓CR 57.8% vs 37.5%）。然而更好的缓解率并未转化为生存优势——维奈克拉组中位OS 22.18个月 vs 21.68个月。亚组分析可能有助于界定哪些患者可获得临床获益，但现有数据未显示TP53突变疾病中明确的OS优势。重要的是，VERONA中两组均有80%患者被认为不适合移植，因此该研究并非旨在确定其作为移植前治疗的优越性，也非专门针对接受HCT的TP53突变HR-MDS。

在TP53 MDS中，疾病控制是否能最终带来更好的移植后长期生存仍不明确。数项使用维奈克拉联合方案（通常联合HMA）的回顾性或小样本单臂试验显示移植前缓解更深、移植后OS改善。

Bazinet等证明，接受维奈克拉方案作为移植前治疗的HR-MDS患者移植后OS优于HMA单药（HR 0.51，P=0.063），虽未达统计学显著性。移植后OS：HMA组15.3个月 vs 维奈克拉方案组34.8个月。该研究的局限在于跨越20年，包含预处理方案、PTCy标准化和移植后维持治疗的多项实践模式变化。

Bataller等提供了最有意义的比较数据集之一，在地西他滨/西达尿苷（dec-c）联合或不联合维奈克拉治疗HR-MDS中，dec-c/维奈克拉的ORR（90%）高于dec-c单药（64%）。缓解发生更早——dec-c/维奈克拉组中位至最佳缓解时间1.2个月 vs dec-c单药2.7个月（P<0.001）。从治疗启动到HCT的中位时间：dec-c/维奈克拉组4个月 vs dec-c组6个月。成功过渡到移植的患者比例有显著差异：dec-c/维奈克拉组47.1% vs dec-c组16.4%（P<0.001）。dec-c/维奈克拉组中位OS更长（24个月 vs 18.8个月），但未达统计学显著。该研究表明，维奈克拉可通过更快缓解和缩短移植等待时间来提高到达移植的可能性，且可能减少治疗后-移植前期间的并发症，但未证明独立于移植选择的生存差异。

Short等对老年（≥60岁）AML患者进行回顾性分析，研究诱导治疗对首次缓解期移植结局的影响。在其TP53突变AML亚组分析中，含维奈克拉的低强度化疗（LIC）1年OS（86%）优于强化疗（IC，13%）和不含维奈克拉的LIC（50%）。1年RFS亦更优（64% vs 13% vs 17%）。该研究有显著局限：TP53突变疾病样本量小（LIC+维奈克拉7例，LIC无维奈克拉6例，IC 8例），缺乏单/多打击状态表征，三组间PTCy用于GVHD预防有统计学显著差异。在多因素分析中，不同诱导治疗选择之间未观察到HCT结局差异，再次显示维奈克拉作为移植前治疗的效应仅仅适度。

结论

HCT仍是TP53突变MDS唯一可能治愈的疗法，当前证据表明HCT可为部分患者（尤其是TP53突变负荷低或单打击等位基因状态者）带来生存获益。然而获益的幅度仍然有限，特别是与移植相关的大量并发症、死亡率和资源消耗相比时。重要的是，支持TP53突变MDS移植的证据主要来自小型单臂临床试验或回顾性研究。

同样，TP53突变MDS亦无明确确立的最佳移植前治疗策略。基于维奈克拉的方案已成为有前景的选择，其最重要的优点是诱导快速且常为深度的缓解，可能促进成功过渡至移植。然而，几乎没有证据表明更好的缓解终点转化为改善的移植后生存。尚无前瞻性研究专门评估维奈克拉在适合移植的TP53突变人群中的应用。对现有数据的解读因TP53等位基因状态定义、分子检测方法、预处理方案、患者人群和治疗年代的异质性而进一步复杂化。移植前TP53突变的分子清除并非一致地与更优结局相关。当前检测可能灵敏度不足，或另一种可能是TP53突变疾病的CR本质上即为MRD阳性。更高灵敏度NGS的整合已显示出预测潜力，但尚未标准化。

维奈克拉作为TP53突变MDS移植前治疗的作用尚未被充分评估。在当前单倍体相合供者使绝大多数患者可获得移植的时代，维奈克拉的价值在于其诱导快速缓解和加速过渡至移植的能力，特别是对于TP53突变负荷低的患者。目前尚不能可靠证明MAC方案在该亚组中的优越性。未来研究应聚焦于严格的TP53等位基因状态表征、标准化的分子MRD评估、含移植特异性终点的前瞻性研究设计，以及移植后治疗的评估。

参考文献

Curr Opin Hematol . 2026 Aug 13. doi: 10.1097/MOH.0000000000000949.

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